L’ATTUALE TERAPIA RIVOLUZIONARIA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C

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INTRODUZIONE

Nella metà degli anni ’70 ci accorgemmo che esistevano un certo numero di malattie del fegato che comparivano a volte alcune settimane dopo trafusioni di sangue o interventi operatori. L’origine non era individuabile; si potevano solo escludere tutte la cause allora conosciute, come le malattie virali (erano stati da poco scoperti i virus dell’Epatite B ed A), le forme tossiche (da alcol o da farmaci), quelle autoimmuni, le patologie delle vie biliari, ecc.

Furono denominate epatiti da virus nonA, nonB.

Solo nel 1989 si rese disponibile un test specifico per determinare la presenza nel sangue degli anticorpi contro un nuovo virus, da allora etichettato Virus dell’epatite C (1).

Si scoprì poi col tempo che le persone affette da epatite C erano nel mondo approssimativamente 150-180 milioni (2-6).

In Italia, nazione a importante endemia, i portatori del virus raggiungono il numero di oltre 1,5 milioni con maggiore prevalenza negli anziani e nelle regioni meridionali (7-16).

Una buona parte degli infetti non avendo sintomi specifici non ne sono consapevoli, per cui la malattia in anni può evolvere in cirrosi e quest’ultima, addirittura, in cancro del fegato (epatocarcinoma) senza che il paziente se ne accorga precocemente (5.17.18)

Abbreviazioni e Glossario a fine testo

Il Virus dell’EPATITE C

Il Virus dell’Epatite C è RNA-dipendente: la sua struttura è schematizzata nella

Fig 1.

Fig.1Il Virus dell’Epatite C è costituito dal Core che contiene il genoma virale RNA, protetto da un guscio proteico (capside), a sua volta circondato da un involucro lipidico, originato dalla cellula ospite, alla superficie del quale sono incorporate due tipi di glicoproteine virali (denominate E1 ed E2), indispensabili per permettere al virus di entrare nella cellula da infettare e specificamente, in questo caso, nella cellula epatica. (19,20)

Il virus è inattivato dal calore secco a 60°C, dalla formalina, dal cloroformio e dai solventi organici. Campioni di siero con alte concentrazioni di virus tenute a temperatura ambiente diventano negativi dopo 5 giorni (21).

La diagnosi sierologica nell’uomo è basata sulla determinazione degli Anticorpi anti-HCV, HCVRNA e Genotipi dell’HCV.

  • Anti-HCV

Risulta positivo o negativo. Siccome gli anticorpi rimangono presenti anche dopo la guarigione della malattia, spontanea o dopo trattamento, nel caso di positività è indispensabile ricercare per la conferma dell’infezione la presenza dell’HCVRNA nel sangue.

  • HCVRNA

Si valuta la sua presenza o assenza (HCVRNA qualitativo) e la sua quantità nel sangue (HCVRNA quantitativo). Quest’ultima determinazione ha importanza prima, durante e ovviamente dopo la fine del trattamento.

  • GENOTIPI dell’HCV

Il virus dell’epatite C non è omogeneo ma, a causa delle sue varie e frequenti mutazioni si riconoscono 7 varianti, chiamati genotipi che sono numerati dall’1 al 7 (potremmo definirli le “razze” del virus). Molti di questi comprendono vari sottotipi (classificati in a,b,c, ecc.). In Italia sono presenti soltanto quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4. Il tipo 1 (1a e 1b) è il più diffuso (più del 50% dei casi), seguito dal tipo 2 (2a, 2b, 2c) che interessa circa il 30% delle persone; segue poi il 3 (circa il 10 %) e infine il 4 (4%).

La grande importanza della determinazione del genotipo risiede nel fatto che rispondono differentemente alla terapia (22-25)

Vie di trasmissione del Virus.

La principale è quella sanguigna o percutanea (punture con aghi contaminati, tatuaggi, agopuntura, piercing, ecc. e fino al 1990 molto frequentemente attraverso le trasfusioni di sangue o di emoderivati). Categorie a rischio sono o sono stati, gli emofilici, i tossicodipendenti, gli emodializzati e persone che hanno contatti con sangue umano come i lavoratori per l’emergenza, gli infermieri, i medici, ecc. Assai più rara la via sessuale o alla nascita da madre portatrice del virus. L’incidenza della comparsa del virus dopo puntura accidentale di ago infetto varia dallo 0 al 10%.

Qadri Clinici dell’Epatite C

Epatite Acuta. Il periodo di incubazione della malattia varia da 2 a 16 settimane, raramente fino a 30. In oltre il 90% dei casi decorre senza sintomi e solo in una piccola percentuale il paziente presenta ittero, notevole stanchezza, disturbi digestivi, febbre, nausea, vomito.

L’HCVRNA compare entro due settimane dall’esposizione, mentre l’antiHCV è più tardivo, evidenziandosi circa 40-50 giorni dopo il contagio. Nel 70-75% dei casi il virus non viene eliminato. La guarigione avviene più frequentemente nelle forme sintomatiche, nei giovani e nel sesso femminile.

Epatite cronica. Se il soggetto non elimina il virus entro 6 mesi dall’infezione è da considerare cronicamente infetto. Molto frequentemente non sono presenti sintomi. La diagnosi viene spesso posta per caso in quanto, per un esame eseguito per varie ragioni (check-up, assicurazione, ecc.), vengono riscontrate le transaminasi elevate e la positività dell’anti-HCV.

Il sintomo più frequente nelle epatiti croniche sintomatiche è l’astenia (ridotta energia); raramente è presente dispepsia (difficoltà digestiva) e febbricola. In corso di importante riattivazione della malattia può comparire subittero o ittero (bilirubina elevata).

Anche nelle forme evolute dopo molti anni in cirrosi, molti sono asintomatici e la malattia può rivelarsi con la comparsa di una complicazione come l’ascite, un’emorragia digestiva o l’epatocarcinoma.

Esami di Laboratorio.

  • Elevazione delle transaminasi (segno di sofferenza o necrosi delle cellule epatiche). Nelle forme acute sono sempre assai incrementate. Nelle forme croniche per lunghi periodi possono essere normali o appena mosse.

  • Elevazione variabile della fosfatasi alcalina e gammaGT (segno di sofferenza delle vie biliari e rallentamento del flusso biliare intraepatico).

  • Tempo di protrombina, albumina, colinesterasi (indici di funzione epatica) normali o lievemente ridotti. Diminuite in corso di cirrosi.

Esami strumentali.

  • Ecografia epatica, eventuale TAC o Risonanza Magnetica nelle forme cirrotiche o di sospetto tumore.

  • Biopsia Epatica. Viene valutata:

  1. La gradazione (grading), cioè il grado di infiammazione e necrosi a livello delle cellule epatiche con un punteggio (score) che può variare a seconda delle classificazioni. La più seguita è quella di Ishak (26), il cui score varia da 0 a 18.

Grado 1-4= epatite cronica minima

Grado 5-9=epatite cronica lieve

Grado 10-15=epatite cronica moderata

Grado 16-18=epatite cronica severa.

  1. La Stadiazione (staging), cioè lo stadio di malattia che si ottiene quantizzando l’estensione della Fibrosi. Secondo la classificazione di Ishak lo score varia da 0 a 6, per cui la fibrosi può essere:

Stadio 0=assenza di fibrosi

Stadio 1=fibrosi minima

Stadio 2=fibrosi lieve

Stadio 3=fibrosi moderata

Stadio 4=fibrosi severa

Stadio 5=pre-cirrosi

Stadio 6=cirrosi.

Esistono altre classificazioni come il Sistema METAVIR, oggi molto impiegato (27), con il Grading variabile da 0 a 6 e lo Staging da 0 a 4 (quindi con 3 si ha una fibrosi molto avanzata e con 4 la cirrosi).

  • Fibroscan. Dal 2004 abbiamo a disposizione un assai utile apparato che con un metodo semplice, non invasivo, ripetibile frequentemente, se necessario, può valutare la fibrosi epatica. Il principio su cui si basa è relativamente semplice: più il fegato è fibrotico, più è “duro”.

Per misurare la “durezza” dell’organo il Fibroscan si avvale di una tecnologia innovativa e brevettata, l’Elastometria pulsionale, che consiste nel produrre su una superficie cutanea, in corrispondenza del lobo epatico destro una piccola vibrazione che si propaga per una certa profondità nel fegato. Con l’ausilio di una fonte di emissione di ultrasuoni, integrata nella sonda dello strumento, si è in grado di stabilire la velocità di propagazione dell’onda: maggiore è la velocità di tale propagazione, maggiore è la durezza del fegato e quindi lo stadio di fibrosi. (31-35)(28-32)

E’ stata documentata una buona capacità diagnostica nelle epatiti croniche e cirrosi.

  • Fibrotest.

E’ un semplice test sierologico che si correla con lo stadio della fibrosi del fegato (33-35)

Da sottolineare che nelle sperimentazioni dei nuovi farmaci per il trattamento dell’Epatite Cronica C, indispensabili per la loro approvazione e commercializzazione sono stati ritenuti validi i test sopra riportati (Fibroscan, Fibrotest ed altro), invece della “classica” biopsia.

Evoluzione dell’Epatite Cronica C

E’ assai variabile ed è influenzata anche dalle caratteristiche e dalle abitudini dell’ospite. I fattori più frequentemente associati alla rapidità di evoluzione dell’epatite verso la fibrosi e la cirrosi epatica sono l’alcol, il fumo, il sovrappeso, la coinfezione con l’HIV o l’HBV.

In 20-30 anni, attraverso la fibrosi (tessuto cicatriziale) sempre più invasiva, si può giungere alla cirrosi epatica.

Cirrosi Epatica

E’ una malattia cronica diffusa del fegato caratterizzata da necrosi epatocitaria, rigenerazione nodulare ed aumento del tessuto fibroso con sovvertimento dell’architettura e della microcircolazione epatica.

La cirrosi rappresenta l’esito finale di epatopatie di varia natura, decorse in maniera evidente o asintomatica; costituisce quindi l’ultima tappa di vari processi cronici.

Nel 30-40% dei casi la cirrosi non dà particolari disturbi e può essere scoperta attraverso esami di routine o quando compare una complicazione. I sintomi, quando presenti, possono essere, soprattutto nelle forme più avanzate: mancanza di appetito, stanchezza, perdita di peso con generale deterioramento fisico, febbricola, disturbi digestivi con nausea e vomito, diarrea, emorroidi, aumento delle pulsazioni cardiache, ipotensione arteriosa, anemia, bassi livelli nel sangue di globuli bianchi e piastrine, alterazione della coagulazione del sangue con facili emorragie ed ecchimosi, facilità alla comparsa di diabete, riduzione delle masse muscolari e possibile comparsa di crampi, di subittero o ittero, prurito, ecc.

Gli esami di laboratorio evidenziano la ridotta funzione del fegato con diminuzione dei livelli sierici dell’albumina, dell’attività protrombinica, della colinesterasi e un aumento della bilirubina. Le transaminasi sono modestamente incrementate con, in genere, il rapporto AST/ALT elevato. Possono essere presenti indici di colestasi con elevazione della gammaGT, fosfatasi alcalina, acidi biliari.

Un esame importante è la conta delle piastrine e dei leucociti che sono ridotti.

L’ecografia evidenzia ingrandimento del fegato con irregolarità del margine, aumento del calibro della vena porta e della milza.

Esame fondamentale è l’endoscopia digestiva per valutare la presenza o meno di varici esofagee e gastriche e le loro caratteristiche.

La comparsa delle manifestazioni cliniche maggiori (ascite, encefalopatia, emorragia da varici) segna il passaggio alla fase di scompenso della cirrosi.

Evoluzione della Cirrosi epatica

La cirrosi epatica decorre spesso per anni allo stadio subclinico, asintomatica o quasi.

La prognosi dipende dallo stato di avanzamento della malattia per valutare il quale il metodo più usato è la determinazione dell’indice di Child-Turcotte-Pugh (vedi tabella 1) che permette la distinzione in tre forme rispettivamente: A, B e C (36,37).

Tabella 1- Classificazione della Cirrosi Epatica (Child-Turcotte-Pugh)

Parametri

Score

1

2

3

Ascite

Encefalopatia (grado)

Bilirubina mg/dl

Albumina g/dl

Attività protrombinica (%)

assente

assente

<2

>3,5

>70

scarsa

lieve (grado 1-2)

2-3

2,8-3,5

40-70

Tesa

severa (grado 3-4)

>3

<2,8

<40

Classe A : score 5-6

Classe B : score 7-9

Classe C : score >9

Terapia dell’Epatite Cronica C

Lo scopo della terapia.è quello di ottenere:

A BREVE TERMINE

  • Una Risposta Virologica Sostenuta (SVR=Sustained Virological Response).

Il paziente raggiunge tale risposta se 24 settimane dopo la fine della terapia continua a mostrare l’HCVRNA virale negativo. In questi casi può considerare di avere definitivamente eliminato il virus dell’epatite C. Con i nuovi antivirali nel 99% dei casi possono essere sufficienti 12 settimane dopo la fine del trattamento.

A LUNGO TERMINE

  • Un miglioramento dell’Istologia
  • La prevenzione della Cirrosi e dell’Epatocarcinoma
  • La prevenzione delle Complicanze
  • L’aumento della Sopravvivenza

Il tipo di terapia è divisibile in due periodi:

  • Terapia Interferonica, .

  • Terapia Antivirale Diretta (DAA=Direct Antiviral Agents), che consiste in trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.

Terapia Interferonica

Già prima della scoperta del virus dell’epatite C in alcuni casi di evidenti Epatiti NonA, NonB era già stato impiegato l’Interferone, farmaco che da allora ha continuato ad essere il caposaldo di ogni trattamento.

Nel 1998 fu associato alla Ribavirina e nel 2001 l’Interferone venne coniugato con il Polietilenglicole (peghilazione), permettendo una sua somministrazione settimanale, in quanto il farmaco veniva rilasciato nel sangue lentamente.Tutto ciò ha aumentato l’efficacia del trattamento.

Le percentuali di Risposte Virologiche Sostenute (SVR), seguendo l’evoluzione della terapia, sono riassunte nella Fig.1 (38-49).

Fig.1SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine del 2012 (almeno in Italia, in quanto i primi farmaci antivirali diretti (Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati all’inizio del 2013, mentre in altre Nazioni 10-18 mesi prima.

Pertanto, la possibilità di eliminare definitivamente il virus (SVR) con la terapia utilizzante l’interferone a disposizione dal 2001 si poteva realizzare in circa il 55% dei trattati. I dosaggi e i tempi di somministrazione dei farmaci erano i seguenti:

Interferone Peghilato alfa2b 1,5 g/Kg/settimana

o Interferone Peghilato alfa2a 180 g /settimana

+

se genotipi 1 o 4 Ribavirina 1000-1200 mg x 48 settimane

se genotipi 2 o 3 Ribavirina 800-1000 mg x 24 settimane

peso corporeo del paziente se a 75 Kg,

 peso corporeo del paziente se >a 75 Kg.

Con questo approccio era possibile raggiungere una SVR nel 42-50% dei casi nel genotipo 1 e 4 e in oltre il 75% nel genotipo 2 e 3 (42-45)(Fig. 2).


Fig.2-SVR ottenuta nei genotipi dell’HCV presenti in Italia. I risultati si riferiscono alle casistiche di soggetti mai trattati precedentemente, senza cirrosi, nelle sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate per ottenere le approvazioni dei farmaci da parte delle Commissioni preposte allo scopo di poter commercializzare i nuovi prodotti.

E’ bene comunque puntualizzare che questi ottimali risultati terapeutici erano inferiori nella pratica clinica, in pazienti ovviamente non selezionati. Nella vita reale si trattano, ad esempio, soggetti più anziani con altre patologie associate, con epatiti o cirrosi più avanzate, con esami di laboratorio più compromessi. Pertanto le SVR, anche utilizzando l’Interferone Peghilato e Ribavirina erano ridotte rispetto ai risultati ottenuti nelle sperimentazioni iniziali. A questo proposito si veda la Fig.3.

Fig.3– In uno studio italiano (50) che ha coinvolto numerosi Centri, in oltre 2000 pazienti con epatite cronica C trattati con IFN Peghilato e Ribavirina le percentuali di SVR (Risposta Virologica Sostenuta, cioè eliminazione definitiva del virus) sono state: 31% nel genotipo 1a; 26,5% nel genotipo 1b; 55% nel genotipo 2; 46% nel genotipo 3; 34% nel genotipo 4, percentuali molto inferiori rispetto a quanto documentati nelle sperimentazioni iniziali .

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONE E RIBAVIRINA

La terapia con Interferone Peghilato e Ribavirina produce discreti effetti collaterali. Molti temono particolarmente l’Interferone che, a torto, viene considerato da alcuni una specie di chemioterapia.

EFFETTI COLLATERALI DELL’INTERFERONE

  • Sindrome similinfluenzale : stanchezza, febbre, brividi, cefalea, dolori alle ossa e articolazioni, poco appetito, ecc.

  • Sindrome neuropsichiatrica: apatia, cambiamento del carattere, insonnia, ansia, depressione, riduzione libido.

  • Malattie autoimmuni: disfunzioni della tiroide.

  • Varie : diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e capelli, alterazioni retiniche.

  • Laboratorio : riduzione leucociti, piastrine, proteinuria.

Quasi costante, soprattutto all’inizio del trattamento, la sindrome similinfluenzale. Relativamente frequenti le disfunzioni della tiroide; attenzione particolare deve essere posta a soggetti ansiosi e soprattutto se hanno sofferto di depressione. Spesso si evidenziano cali dei leucociti e delle piastrine.

EFFETTI COLLATERALI DELLA RIBAVIRINA

  • Emolisi con anemia

  • Disturbi digestivi

  • Rash cutanei con prurito

  • Disturbi respiratori con dispnea, tosse, faringite

  • Insonnia.

L’effetto collaterale assai frequente è l’anemia che può portare a un calo di Emoglobina anche di 3-4 e più grammi.

Considerando gli effetti collaterali, i costi e le percentuali di risposta alla terapia allo scopo di evitare trattamenti con poche probabilità di successo, si cercava di predire nel singolo soggetto le maggiori o minori possibilità di eliminare il virus. Sono ben noti alcuni fattori predittivi valutabili prima e durante il trattamento utilizzando l’interferone.

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA

ALLA TERAPIA CON INTERFERONE

PRIMA DEL TRATTAMENTO

La Fig. 4 elenca una serie di fattori predittivi di ridotta risposta alla terapia (51-65) con PegIFN e Riba nei pazienti con epatite C cronica.

Fig.4– Fattori legati al virus e all’ospite che predicono una minore probabilità di ottenere una SVR in pazienti trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina.

Fra questi di particolare importanza, e di relativamente più recente scoperta, è l’influenza che assumono alcuni fattori genetici sulle probabilità di risposta terapeutica. Un ruolo genetico era stato più volte ipotizzato negli USA dove pazienti con epatite cronica C sovrapponibili per genotipi, carica virale, stato socio-economico, ma appartenenti a differenti gruppi etnici, avevano ottenuto con la stessa terapia (Interferone Peghilato e Ribavirina) una SVR del 59% negli asiatici, del 44% nei caucasici, del 38% negli ispanici e infine del 22% negli afro.americani (66,67). Molti studi sono stati condotti per spiegare queste evidenti differenze. Solo alla fine del 2009 si è avuta l’indubbia conferma dell’importante ruolo della predisposizione genetica. E’ stato evidenziato nel Cromosoma 19, a livello del gene denominato Interleuchina 28B (IL-28B) che produce un tipo di Interferone, 7 possibili variazioni che si sono rivelate assai utili nei soggetti con epatite C per predire le maggiori o minori probabilità di guarigione, spontanea nelle forme acute, indotta dalla terapia nelle forme croniche (68-70).

Queste ricerche sono state confermate ed estese da molti gruppi in ogni parte del mondo e la valutazione dell’Interleuchina 28b era entrato fra gli esami da eseguire prima di trattare un soggetto affetto da epatite C. Questo semplice esame genetico nel sangue del paziente era in grado di predire le possibili future risposte alla terapia interferonica: nel genotipo 1 potevano variare dal 25 al 70% e nel genotipo 4 dal 30 all’80%. Nei genotipi 2 e 3 (soprattutto in quest’ultimo) le differenti percentuali erano meno eclatanti. Con i nuovi farmaci non impiegando l’interferone questo esame non risulta particolarmente utile

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA DURANTE IL TRATTAMENTO INTERFERONICO

Nella terapia dell’epatite cronica C le probabilità di ottenere l’SVR è direttamente proporzionale al tempo in cui l’HCVRNA si negativizza dopo l’inizio della terapia. Pertanto si deve seguire una Terapia Guidata dalle Risposte (RGT=Response-Guided Therapy). In altre parole il trattamento proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica (HCVRNA quantitativo) che dovrà essere valutata in tempi determinati con molta attenzione (47,49).

Con questo metodo si evita di prolungare inutilmente la terapia quando i dati analizzati fanno prevedere, se si proseguisse, percentuali di SVR molto basse. In questo modo si evitano inutili effetti collaterali e costi.

Riportiamo due algoritmi da seguire, rispettivamente per trattare il genotipi 1 e 4 e i genotipi 2 e 3, sempre impiegando l’ associazione Interferone Peghilato e Ribavirina.

Algoritmo da seguire in soggetti CON GENOTIPO 1 o 4 trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina

Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane(RVR= Rapid Virological Response = rapida risposta virologica), la terapia potrà terminare alla settimana 24, soprattutto se la persona ha scarsa fibrosi e se presentava all’inizio una bassa viremia. Se il virus è ancora presente alla quarta settimana (come avviene nella maggior parte dei casi) fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce) si prosegue fino alla settimana 48, se si è ridotto meno di 100 volte dall’inizio della terapia (NR= Non Responder = Paziente con nessuna risposta ) questa va interrotta; se infine è calato più di 100 volte va proseguita fino alla settimana 24; nel caso di positività dell’HCVRNA (PR= Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina il trattamento, se negativo (DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica) si prosegue fino alla settimana 72. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness (49).Esiste la possibilità che l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento alla sospensione della terapia diventi positivo (Relapse = Ricaduta).

Algoritmo da seguire in soggetti con genotipo 2 o 3 trattati con

Interferone Peghilato e Ribavirina

Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane (RVR= Rapid Virological Response = rapida risposta virologica), la terapia potrà terminare alla settimana 12 o 16, soprattutto se la persona è giovane, presenta scarsa fibrosi e peso normale. Se il virus è ancora presente alla quarta settimana fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce) la terapia si prosegue fino alla settimana 24 o 48, se si è ridotto meno di 100 volte (NR= Non Responder = Paziente con nessuna risposta) la terapia va interrotta; se infine è calato più di 100 volte va continuata fino alla settimana 24: nel caso di positività dell’HCVRNA (PR Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina il trattamento, se negativo (DVR= Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica) si prosegue fino alla settimana 48. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness (49).Esiste la possibilità che l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento diventi positivo (Relapse = Ricaduta).

Farmaci Antivirali Diretti

Per più di 25 anni abbiamo dovuto contare sull’Interferone che è un farmaco con molte proprietà, immunostimolante, antitumorale e parzialmente anche antivirale (degrada l’RNA virale e blocca la replicazione del virus all’interno della cellula) (71,72).

Riguardo alla Ribavirina bisogna sottolineare come il suo meccanismo d’azione non sia del tutto chiarito. Sappiamo che è in grado di modulare la risposta immunologica dell’ospite e l’espressione genica provocata dall’Interferone; inoltre inibirebbe l’RNA polimerasi dell’HCV e causerebbe una mutazione del genoma dell’HCV (pur non avendo una significativa evidente attività antivirale) (73,74).

Quanto abbiamo atteso dei farmaci antivirali diretti, sperando che fossero molto efficaci e con pochi effetti collaterali e che potessero risolvere il problema dell’epatite C in poche settimane! Quanti fallimenti!
In effetti dai primi anni del 2000 molte sostanze sono state sintetizzate e indagate, prima in vitro e poi anche sull’uomo. All’inizio lo scopo era anzitutto di escluderne la tossicità e poi dimostrarne la validità terapeutica.

Alcuni di questi farmaci sembravano agire con grande efficacia: sotto terapia sperimentale la concentrazione virale si riduceva drasticamente fino, a volte, a risultare negativa nel sangue con i nostri metodi di laboratorio; ma successivamente i virus residui divenivano resistenti al farmaco e ricompariva la loro completa aggressività. La nuova medicina aveva perso del tutto la sua efficacia in quel paziente!

E intanto trascorrevano mesi ed anni e le delusioni si accumulavano.

Ora, dopo una relativamente lenta partenza, è iniziata una rivoluzione terapeutica, certamente non prevista con tale celerità. E’ come si fosse rotta una diga; siamo felicemente travolti da dati quasi strabilianti; la rivoluzione prosegue, perché nuovi antivirali si susseguono mostrando la loro utilità.

Tutti i genotipi del virus, come vedremo, sono trattabili. Abbiamo ottimi risultati nell’epatite cronica, nella cirrosi compensata ed anche avanzata, in chi non aveva risposto a precedenti terapie, nei coinfettati con l’HIV, nei trapiantati di fegato dopo ricomparsa del virus.

Prima di proseguire cerco di premettere alcuni concetti per spiegare come agiscono i nuovi DAA (Agenti antivirali Diretti); non è semplice usare parole comprensibili, trattandosi di argomenti molto specialistici.

Ogni essere vivente al momento del concepimento (regno animale) o dell’impollinazione (regno vegetale) o asessuato (come nel caso dei batteri o dei virus) nel proprio DNA o RNA ha stampato e completamente programmato passo dopo passo tutte le sue peculiari e uniche caratteristiche.

Inizierei con una sintetica spiegazione della struttura del DNA estremamente più diffuso, interessando tutti gli esseri viventi, tranne alcuni Virus che sono invece RNA-dipendenti.

DNA

Tutte le istruzioni necessarie alle cellule per le loro attività e funzioni sono racchiuse nel DNA (acido deossiribonucleico) che è localizzato nei nuclei cellulari e, come è ben noto,è contenuto nei cromosomi in sequenze chiamate geni che trasmettono tutti i caratteri ereditari.

Nell’uomo in ogni cellula (tranne che nei globuli rossi, privi di nucleo) sono presenti 46 cromosomi (23 provenienti dalla madre e 23 dal padre) con circa 25.000 geni. Ventidue coppie di cromosomi, detti autosomici, sono all’apparenza identici fra loro, mentre nell’ultima coppia sono uguali nella femmina (XX), diversi nel maschio (XY).

Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito da un insieme di NUCLEOTIDI che possono essere paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi insieme, formano una casa.

La struttura di tutti i nucleotidi di ogni essere vivente DNA-dipendente è uguale ed è costituita da:

a) un gruppo fosforico (uguale per tutti)

b) uno zucchero deossiribosio (uguale per tutti)

c) una delle seguenti basi azotate : adenina (A), citosina (C), guanina (G), e, ultima, timina (T).

I nucleotidi in ogni cellula umana sono circa 3 miliardi.

La Fig 5 schematizza un insieme di 3 nucleotidi, ma la struttura è simile, come detto, in tutti i nucleotidi esistenti.

Fig.5– Ogni nucleotide è composto da un identico fosfato legato a un identico zucchero(deossiribosio)che a sua volta è unito a una base azotata che può essere adenina (A) o citosina(C) o guanina (G) o timina(T).

In conclusione le variabilità dei nucleotidi dipendono solo dalle differenti sequenze delle basi azotate. Un esempio potrebbe essere quello delle vocali e consonanti che unite insieme possono far comporre la Divina Commedia o un serie di frasi senza senso. Curioso, per comprendere in pieno la semplicità del DNA è che, mentre le lettere dell’alfabeto sono 21 le diverse basi azotate (adenina, citosina, guanina e timina) sono soltanto quattro.

Vorrei ricordare anche che il DNA di qualunque essere vivente (animale o vegetale che sia) è composto dai componenti riportati nella figura 14. Pertanto le differenze, tra l’uomo, il coccodrillo, lo scarabeo, un vegetale, il virus dell’Epatite B, ecc… dipendono solo dalla differente sequenza delle 4 basi azotate nei nucleotidi del DNA.

Una tripletta di basi azotate contigue lungo il DNA, chiamate codoni (ad esempio AAC (Adenina,Adenina, Citosina), oppure ATC (Adenina, Timina, Citosina), ecc. sono la chiave del codice genetico, in quanto ogni tripletta è in grado di codificare (in maniera che non è necessario spiegare in questo contesto) uno dei 20 aminoacidi che sono i costituenti di tutte le proteine, molecole indispensabili per il corretto funzionamento degli esseri viventi.

Solo una parte del DNA è codificante (cioè produce gli aminoacidi e quindi le proteine), il resto ha la funzione di mantenere l’integrità strutturale dei cromosomi e regolare dove, quando e in che quantità produrre le proteine stesse.

Riassumendo: in ogni cellula umana, a parte i globuli rossi, abbiamo il nucleo dove esistono 23 coppie di cromosomi divisi in circa 25.000 geni costituiti da più di 3 miliardi di nucleotidi. (fig.6)

Fig,6Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito da un insieme di NUCLEOTIDI che possono essere paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi insieme, formano una casa.

Il DNA non è formato da un singolo filamento, ma congiunto ad un altro filamento: le due strutture non sono lineari ma formano una doppia elica

Tutte le cellule, contengono l’intero genoma umano; le diversa funzioni e attività delle cellule sono dovute a differente blocco dei geni nelle varie cellule; ciò fa in modo che una cellula muscolare, ad esempio, abbia struttura e attività diversa da una cellula epatica o cerebrale.

Completata la mappatura del genoma umano sono iniziati gli studi riguardanti le eventuali diversità riscontrate con altre specie, e soprattutto fra diverse razze e individui sani o affetti da varie patologie, per riscontrare eventuali modifiche.

Ebbene, nell’uomo il 99,9% delle sequenze del DNA sono perfettamente identiche in tutti gli uomini della terra. Il restante 0,1% rappresenta la variabilità individuale.

Si distingue la Mutazione Genetica dal Polimorfismo Genetico, anche se si tratta sempre di cambiamenti nella sequenza del DNA. Possono insorgere spontaneamente o essere indotte da mutageni, come sostanze chimiche o radiazioni. La mutazione è assai più rara (inferiore allo 0,05% della popolazione) e spesso causa evidenti e gravi malattie.

I Polimorfismi, invece sono variazioni di sequenza, assai più frequenti, interessando circa l’1% della popolazione.

Tali modifiche possono essere presenti all’interno di regioni codificanti o non codificanti, interessare sequenze del DNA, ma nell’80% dei casi la variazione interessa soltanto un nucleotide (da cui il nome di SNP = Single Nucleotide Polimorfism). Il più frequente SNP consiste in una sostituzione nella sequenza delle basi, in un dato punto del DNA dell’adenina con una guanina, ma sono presenti tanti altri tipi di sostituzione come una citosina al posto di una timina, un’adenina al posto di una citosina, ecc.

Si calcola che ci sia una modifica di un nucleotide ogni 2-300 basi; pertanto sono presenti nel genoma umano 10-30 milioni di potenziali SNPs. Ne sono stati identificati oltre 4.000.000, della maggioranza dei quali non conosciamo le conseguenze.In fin dei conti la valutazione dell’Interleuchina 28 B assai utile per predire la risposta terapeutica all’Interferone non era nient’altro che un polimorfismo; la più utile dava il seguente risultato C/C oppure T/T oppure C/T. Significava che a livello del gene Interleuchina 28B del cromosoma 19 in uno specifico nucleotide le due basi azotate (una di provenienza materna e una paterna) erano Citosina/Citosina (che prevedeva una buona risposta terapeutica all’Interferone) oppure Timina/Timina (scarsa risposta all’Interfeone oppure Citosina/Timina (risposta intermedia).

Ed ora due parole sull’RNA di cui fa parte il nostro virus

RNA

Il genoma di molti virus è costituito da RNA, i cui nucleotidi sono fondamentalmente simili a quelli del DNA con le seguenti differenze: lo zucchero non è acido deossiribosio, ma ribosio e delle 4 basi azotate del DNA (Adenina, Citosina, Guanina e Timina), la Timina è sostituita dall’Uracile. Inoltre l’RNA è costituito da una singola catena e non è elicoidale.

Sequenze del DNA o RNA compongono i vari Geni che dirigono la “costruzione” e lo sviluppo di quell’essere vivente simile ai “genitori” o al singolo “essere” asessuato che l’ha generato. La prima caratteristica di ogni specie è quella di potersi riprodurre; senza riproduzione ovviamente la specie scompare.

I virus sono del tutto peculiari, estremamente semplici, tanto che vengono considerati a metà strada tra un composto biochimico e un essere realmente vivente.

Tutti i virus sono parassiti, dovuto al fatto che non dispongono delle strutture biochimiche e biosintetiche necessarie per la loro replicazione (riproduzione). Tali strutture vengono reperite nelle cellule ospiti in cui il virus penetra, le utilizza completamente, spesso assumendone il totale controllo, per riprodursi, generando numerose copie virali.

Possiamo dire che la loro vita inizia quando invadono cellule molto più evolute; alcuni di essi divengono parassiti dei semplici batteri, dei vegetali, degli animali o dell’uomo, come ben sappiamo (chi non si ammala di raffreddore e influenza?): solo in questo modo, come abbiamo detto, sono in grado di utilizzare i sofisticati apparati dei vari ospiti per creare altri virus simili a se stessi.

E veniamo al virus dell’Epatite C, la sua struttura è stata schematizzata nella Fig 1. Come già detto, è composto dal Core dove l’RNA è protetto da un involucro proteico (capside) e da un altro involucro lipoproteico prodotto dalla cellula epatica e, infine, all’esterno, da lipoproteine (E1 ed E2) indispensabili per permettere al virus di penetrare nella cellula epatica. Questi componenti che proteggono il genoma (RNA) rappresentano le parti strutturali del virus.

Il genoma del virus dell’Epatite C, come tutti quelli costituiti da RNA (Virus influenzale, del raffreddore, HIV, ecc) e non da DNA (assai stabile) si modificano facilmente e ciò spiega la comparsa di facile resistenza agli antivirali e la grande difficoltà a creare un vaccino valido (75-77).

L’HCV è epatotropico e solo l’uomo e pochi primati come lo scimpanzé e il marmoset sono recettivi all’infezione e alla comparsa dell’epatite.

Il ciclo vitale e riproduttivo del virus è schematizzato nella Fig 8.

Fig.8- Schema da Sharma (71) modificato da Zeisel (78)modificato

e da Morandpour (19) modificato )

Appena si è inserito nella cellula infettata, il virus perde la sua individualità strutturale: l’RNA “nudo” viene immediatamente liberato nel citoplasma della cellula del fegato, inizia il suo ciclo vitale e, soprattutto, quello riproduttivo, utilizzando, come già detto, parte dell’attività biosintetica della cellula epatica appena parassitata. L’RNA del virus codifica (produce) una poliproteina, composta da oltre 3000 aminoacidi, del tutto non funzionante. Questa poliproteina viene scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti, costituendo sia le proteine strutturali dove alloggerà l’RNA dei futuri virus che le proteine non strutturali (NS) indispensabili per la riproduzione virale. All’interno della cellula epatica, utilizzando il reticolo endoplasmico rugoso delle cellule epatiche stesse e le proteine non strutturali virali si ottiene la riproduzione dell’RNA, il completo assemblaggio dei nuovi virus, la loro uscita dalla cellula epatica, pronti a invadere il sangue e soprattutto le altre cellule del fegato.

La Fig. 9 cerca di riassumere in maniera più semplice e schematica la produzione della Poliproteina inattiva ad opera dell’RNA virale e la sua scissione in 10 proteine mature e funzionanti da parte di enzimi (che sono proteine in grado di accelerare le reazioni chimiche indispensabili per ogni essere vivente).


Fig.9 Schema da Sharma (71)modificato. Il primo atto dell’HCVRNA, come abbiamo detto, è quello di produrre una poliproteina del tutto non funzionante. Ad opera di enzimi presenti nella cellula epatica (peptidasi) o prodotti dallo stesso RNA virale (proteasi presenti a livello di NS3 ed NS4A), questa poliproteina viene “tagliata”, cioè scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti costituendo sia le proteine strutturali (appena precedentemente viste) che non strutturali (NS) per i futuri nuovi Virus. Le prime (strutturali) formeranno i Capsidi e le Glicoproteine E1 ed E2 dove “alloggeranno” gli RNA dei nuovi virus. Le proteine Non Strutturali, sono meglio chiarite nella Fig 10.

Fig.10- da Zeisel MB et al, modificato (78). Le Proteine Non Strutturali concorrono tutte per permettere al Virus di generare altri virus. Le più indispensabili e studiate allo scopo di poter sintetizzare farmaci per bloccarle sono le Proteine presenti a livello di NS3- NS4A (PROTEASI), a livello di NS5A (PROTEINA NS5A) e infine a livello di NS5B (POLIMERASI)(20,79-82)

Due parole per sottolineare le funzioni delle principali Proteine Non Strutturali.

Le PROTEASI, sono responsabili, come detto, del taglio della Poliproteina con la fondamentale produzione di tutte le Proteine Strutturali e Non Strutturali. Inoltre inattivano alcune proteine della cellula epatica, cruciali per l’immunità naturale, bloccando anche la difese immunitarie attivate dall’Interferone endogeno del soggetto infettato.

La PROTEINA NS5A ha un ruolo nel modulare l’attività della Polimerasi e quindi della replica virale e della formazione finale dei nuovi virus. Inibisce la produzione dell’Interferone gamma; può contrastare sia l’innata che acquisita risposta immunitaria epatica, contribuisce all’assemblaggio finale del virus e alla sua uscita dalla cellula epatica.

La PROTEINA NS5B è una POLIMERASI, enzima indispensabile per la replicazione (riproduzione) dell’RNA Virale e la creazione dei nuovi virus.

Con tutta questa “collaborazione” virale vengono create giornalmente circa 50 particelle virali per cellula epatica. Considerando il numero delle cellule infettate sono generati ogni giorno un trilione di nuovi virus dell’epatite C! L’HCV può anche localizzarsi e forse replicarsi, pur se in quantità nettamente inferiore rispetto al fegato, in altre cellule umane di origine linfatica o dendritica (83,84)

LE NUOVE BATTAGLIE CONTRO IL VIRUS

Riassumendo nella maniera più semplice possibile, i virus dell’epatite C invadono le cellule epatiche. L’RNA di ognuno si libera nella cellule del fegato e comincia a costruire i nuovi virus sia strutturalmente che funzionalmente con lo scopo primario di moltiplicarsi.

Assolutamente indispensabili sono tre gruppi di proteine e precisamente le Proteasi virali, la Proteina NS5A e infine la Polimerasi NS5B. Se noi blocchiamo queste parti non strutturali del virus abbiamo vinto la guerra contro l’epatite C. Ed è quello che sta avvenendo con i nuovi farmaci a una velocità non prevista da nessuno (Fig.11).

Fig. 11- Da Mc Govern B, modificato(85)

I nuovi farmaci (Antivirali diretti) sono in grado di non far funzionare le Proteasi, la Proteina NS5A e la Polimerasi.

Sono stati sintetizzanti pertanto degli INIBITORI DELLE PROTEASI; con questi farmaci si bloccano “le forbici” che servono a scindere l’informe poliproteina non funzionante per creare le proteine attive Strutturali e non Strutturali, indispensabili per la formazione dei nuovi virus. Inoltre gli Inibitori delle proteasi evitano la paralisi dell’immunità innata cellulare causata dalle stesse proteasi.

Altri prodotti impiegati contro il virus dell’Epatite C sono gli INIBITORI della PROTEINA NS5A; con questi farmaci non si permette alle polimerasi di funzionare completamente, si blocca l’assemblaggio dei nuovi virus e la loro uscita dalle cellule epatiche. Inoltre si evita la riduzione dell’ attività dell’Interferone endogeno (prodotto dall’organismo umano) o eventualmente somministrato.

Infine sono utilizzati gli INIBITORI della POLIMERASI causando l’impossibilità di riprodurre l’RNA e pertanto la produzione di nuovi Virus. Gli inibitori delle Polimerasi si divido in due gruppi; gli INIBITORI NUCLEOTIDICI e gli INIBITORI NON NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che dovrebbero comporre i nuovi RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli inibitori non nucleotidici agiscono direttamente sulla polimerasi, bloccandola.

Antivirali diretti (DAA) per il trattamento

dell’Epatite Cronica C

Prima di riassumere molto brevemente tutti i farmaci contro l’Epatite C che abbiamo oggi a disposizione ed altri che avremo fra breve, ritengo utile premettere come i farmaci vengono commercializzati.

Esistono Agenzie specialistiche che si avvalgono di super esperti che valutano le sperimentazioni eseguite, gli effetti collaterali, i vantaggi rispetto a prodotti già impiegati. A parte quelle presenti nei singoli Stati le più note e importanti Agenzie mondiali sono: la FDA (FOOD and DRUG ADMINISTRATION) degli stati Uniti d’America e l’EMA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY) che si trova in Europa (attualmente a Londra, con la speranza che si possa trasferire a Milano).

Dopo l’approvazione della FDA il prodotto è immediatamente commercializzato negli USA. Quando L’EMA approva il farmaco tutte le Nazioni Europee dovrebbero approvarlo entro 90-100 giorni.

In Italia esiste l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la valutazione e la messa in commercio nella nostra Nazione dei nuovi prodotti. Vorrei aggiungere che queste Agenzie (o meglio i loro esperti) continuano a monitorare tutti i farmaci, pronti a valutarne l’utilità nella “Vita Reale”, le evenuali controindicazioni le loro controindicazioni, le influenze esercitate dall’assunzione di altri prodotti, ecc.

Nella tabella 2 è riportato l’elenco dei nuovi farmaci che sono già stati commerciailizzati. Sono elencati secondo la loro attività specifica.

Tabella 2: Nuovi Antivirali Diretti commercializzati

INIBITORI DELLE PROTEASI VIRALI

Telaprevir, Boceprevir

Simeprevir, Asunaprevir

Paritaprevir/r, Grazoprevir

INIBITORI DELLA PROTEINA VIRALE NS5A

Daclatasvir, Ledipasvir,

Ombitasvir, Velbatasvir

INIBITORI DELLA POLIMERASI (non nucleotidici)

Dasabuvir, Becabluvir,

Elbasvir

INIBITORI DELLA POLIMERASI (nucleotidici)

Sofosbuvir

Alcuni di questi farmaci non sono più a disposizione (Telaprevir e Boceprevir), altri per ora non sono ancora presenti In Italia, ma solo negli Stati Uniti (Grazoprevir ed Elbasvir e Velbatasvir); infine altri non sono stati ufficializzati (anzi è stata rallentato il proseguio dell’iter per la loro vendita (Asunaprevir e Beclabuvir) oppure sono stati introdotti solo in una Nazione (come l’Asunaprevir attualmente presente solo in Giappone).

Passeremo in rassegna i risultati riguardanti i nuovi farmaci antivirali finora maggiormente valutati, riportando sinteticamente i risultati più significativi delle più importanti esperienze finora eseguite e pubblicate.

Desidero sottolineare che i dati sono esatti, ma indicativi, perché ho preferito riunire più studi, facendone una media.

Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto fondamentale: nessun farmaco, almeno finora, funziona se somministrato da solo, in monoterapia.

Pertanto si possono seguire due strade:

  • Associare l’Interferone Peghilato e la Ribavirina o, almeno per i genotipi virali più responsivi (come il 2 e parzialmente il 3), la sola Ribavirina.

oppure

  • Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul virus con meccanismi differenti; esempio: Inibitore della polimerasi + Inibitore della proteasi; Inibitore della proteina NS5A + Inibitore della proteasi, ecc. In molti di questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina.

Lo spazio maggiore che rappresenta il presente è il futuro sarà riservato agli antivirali puri, associati o meno alla Ribavirina nelle patologie più avanzate. Accenneremo anche all’uso di un Antivirale + la sola Ribavirina nei genotipi 2 e 3.

Iniziamo con i nuovi approcci terapeutici contro il GENOTIPO 1 (più studiato), seguito dai GENOTIPI 2 e 3 e infine dal GENOTIPO 4.

-GENOTIPO 1-

DAA (ANTIVIRALI DIRETTI)+PegIFN e Riba (P/R)

Considerando che l’utilizzo dell’Interferone è in fase di abbandono, in quanto due o più DAA (Agenti Antivirali Diretti) ottengono risultati più efficaci, in tempi più brevi e con minori effetti collaterali, ci limiteremo ad accennare solo all’uso dell’Interferone e Ribavirina associati al TELAPREVIR e BOCEPREVIR, in quanto si tratta dei primi due farmaci antivirali impiegati.

TELAPREVIR o BOCEPREVIR+PegIFN e RIBA

Sono stati i primi nuovi farmaci antivirali (inibitori delle Proteasi di I generazione) approvati e impiegati in tutto il mondo.

Venivano (singolarmente) somministrati associati all’Interferone Peghilato e Ribavirina ed erano utilizzati solamente per il Genotipo 1. Il Telaprevir (nome commerciale Incivek, Incivo in Italia della Ditta Jansen Cilag) e il Boceprevir (nome commerciale Victrelis della ditta Merck) furono in commercio dal 2011 e in Italia prescrivibili dall’inizio del 2013.

Il Telaprevir dal mese di luglio 2014 non fu più commerciabile negli USA e in Italia dal mese di ottobre 2014 non fu più prescrivibile con il SSN (tranne per i pazienti che avevano già in corso il trattamento). Per quanto riguarda il Boceprevir la Ditta produttrice (Merk) dalla primavera del 2015 decise di non renderlo più commerciabile negli USA dalla fine del 2015. Ciò anche in quanto avevano programmato il lancio per l’anno successivo di due nuovi farmaci più efficaci e con assai minori effetti collaterali (Grazoprevi ed Elbasvir).

Vediamo comunque i risultati ottenuti e gli effetti collaterali provocati.

TELAPREVIR + PegIFN e RIBA

Trattamento: Telaprevir (2250 mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane, seguiti dai soli PegIFN e Ribavirina per 12 o 36 settimane a seconda dell’ottenimento o meno dell’HCVRNA negativo dopo 4 e 12 settimane dall’ inizio della terapia.

Risultati SVR = Risposta Virologica Sostenuta (86-91)

Soggetti mai trattati:

– senza cirrosi SVR 72,5%

– con cirrosi SVR 59%

Soggetti già trattati con o senza cirrosi:

– Relapser SVR 78%

– Partial responder SVR 51%

– Non responder SVR 31%

BOCEPREVIR + PegIFN e RIBA

Trattamento: PegIFN e Ribavirina per 4 settimane, seguiti da Boceprevir (2400 mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 24 o 36 settimane a seconda dell’ottenimento o meno dell’HCVRNA negativo alla settimana 8 e 16.

Risultati SVR = Risposta Virologica Sostenuta (91-96)

Soggetti mai trattati:

– senza cirrosi SVR 65%

– con cirrosi SVR 37%

Soggetti già trattati senza cirrosi:

– Relapser SVR 76%

– Partial responder SVR 57%

– Non responder SVR 38%

Più basse le risposte nei soggetti con cirrosi.

Conclusioni: l’efficacia terapeutica risultava incrementata rispetto all’impiego dei soli Interferone Peghilato e Ribavirina, ma lo erano anche gli effetti collaterali con più elevate percentuali di interruzioni del trattamento.

Il più frequente effetto collaterale per entrambi i farmaci era l’anemia che sovente richiedeva la somministrazione di eritropoietina o trasfusioni di sangue. E’ da prestare attenzione (soprattutto per il Telaprevir) anche alla comparsa di rash cutaneo, con possibili bolle, ulcerazioni anche alle mucose.

Inoltre il Boceprevir poteva provocare la comparsa di disgeusia (diminuzione del gusto). A volte durante i trattamenti compariva prurito e disturbi gastrointestinali.

E’ poi da sottolineare che la maggior parte degli studi valutati per l’approvazione e commercializzazione dei due nuovi farmaci, riguardavano pazienti affetti da epatite cronica senza cirrosi. Quando era presente quest’ultimo stato, la risposta era inferiore ed i pazienti dovevano essere trattati per un periodo più lungo (48 settimane invece di 24 o 36) anche se l’HCVRNA si negativizzava precocemente (97). Ciò comportava, ovviamente, maggiori effetti collaterali in pazienti delicati e spesso più anziani. Particolare attenzione doveva essere posta nei soggetti con cirrosi avanzata, soprattutto se presentavano valori bassi di piastrine (inferiori a 100.000/mmc) e di albumina (inferiore a 35g/dl (98).

Nella vita reale, al di fuori delle sperimentazioni iniziali la maggior parte dei pazienti a cui venivano somministrati il Telaprevir o il Boceprevir erano già stati precedentemente trattati ed erano cirrotici. Molti erano costretti a sospendere la terapia e la maggior parte accusava importanti effetti collaterali (98-101).

-GENOTIPO 1-

ASSOCIAZIONE DI 2 o PIU’ AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI (DAA)

L’associazione di 2 o più agenti antivirali rappresentano le vere novità che sembravano ancora assai lontane. Anche per questi nuovissimi approcci terapeutico passeremo in rassegna i risultati maggiormente significativi e con le casistiche più numerose.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

SIMEPREVIR +SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA

Bell AM, Wagner JL, Barber KE, Stover KR. Int J Hepatol. 2016; 2016:3852126. Epub 2016 Jun 15.

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteasi di II generazione (Simeprevir, nome commerciale Olysio, della ditta Jansen-Cilag dosaggio 150 mg/die) e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale Sovaldi, della ditta Gilead alla dose di 400 mg/die) . Può essere aggiunta anche la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

I risultati sono sintetizzati nella figura 12.

Fig 12 SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Simeprevir + Sofosbuvir con o senza Ribavirina (102-114)

L’associazione Sofosbuvir e Simeprevir in pazienti mai trattati e già trattati ha ottenuto una SVR elevata. Molta casistica comprende pazienti con cirrosi epatica, un certo numero anche con forme avanzate (Child B e C).Nei cirrotici, soprattutto coloro che non avevano mostrato risposta neanche parziale a precedenti trattamenti l’SVR è risultata inferiore. Tendenza a migliore risposta nel Genotipo 1b rispetto all’1a; l’aggiunta della Ribavirina, e un trattamento fino a 24 settimane non hanno ottenuto risposte significativamente aumentate nei casi difficili. L’SVR nei cirrotici tende ad essere ridotta in funzione dell’avanzamento della malattia (ad esempio SVR Child A 87%, Child B 77%, Child C se completano la terapia 67%).

Gli effetti collaterali più frequenti sono stati :debolezza, insonnia, cefalea, nausea e lieve rash cutanei compresa fotosensibilità, raramente aumento dell’amilasi, lipasi e bilirubina. L’11% di soggetti con cirrosi in classe B o C di Child hanno sviluppato effetti collaterali severi, come sepsi, rottura di varici esofagee, elevata bilirubina. Bisogna però considerare che soggetti con cirrosi assai avanzata non trattati hanno presentato percentuali simili di aggravamento; pertanto tali peggioramenti erano legati più alla malattia stessa che non al trattamento eseguito.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

DACLATASVIR+SOFOSBUVIR±RIBAVIRINA

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5A (Daclatasvir, nome commerciale Daklinza, della ditta Bristol-Myers Squibb, dosaggio 60 mg/die) e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale Sovaldi, della ditta Gilead, alla dose di 400 mg/die). Può essere aggiunta anche la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

Nel luglio 2015 L’FDA americana ha approvato l’impiego del Daclatasvir associato al Sofosbuvir nei pazienti con epatite cronica C, genotipo 3. Nel febbraio 2016 l’FDA ha modificato la delibera decidendo che all’associazione Daclatasvir e Sofosbuvir poteva essere aggiunta la Ribavirina e che si sarebbero potuti trattare anche il genotipo 1. Inoltre la terapia poteva estendersi alle Epatite Cronica C HIV positivi, alle cirrosi scompensate e ai trapiantatoi di fegato.

I risultati più significativi riguardanti il trattamento delle epatiti croniche sono riportati nella figura 13.

Fig 13 SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Daclatasvir + Sofosbuvir con o senza ribavirina (115-119)

L’associazione di Daclatasvir e Sofosbuvir ha ottenuto ottime risposte terapeutiche in soggetti mai e già trattati con risposte virologiche sostenute con SVR spesso superiore al 95%. Anche nei cirrotici i successi sono stati soddisfacenti, Non è stata riscontate differenze nelle risposte terapeutiche tra i portatori del genotipo 1a (erano il 78%) e genotipo 1b. Non sono state osservate differenze significative nelle risposte tra i pazienti a cui è stata somministrata la Ribavirina rispetto ai trattati senza. Coloro che hanno assunto la Ribavirina hanno mostrato in maggiore percentuale la comparsa di anemia. Gli effetti collaterali sono stati (in circa il 30% dei trattati), astenia,cefalea o nausea.

Il Daclatasvir (Daklinza) da parte della Bristol Mayers Squib è stato valutato associato a un Inibitore di una Proteasi di II generazione (Asunaprevir alla dose di 200-400 mg/die) con o senza un Inibitore non Nuclosidico della Polimerasi (Beclabuvir alla dose di 150-300 mg/die). I due farmaci appartengono alla stessa Casa Farmaceutica. E’ stata a volte aggiunta, anche se raramente, la Ribavirina.

Il trattamento del Daclatasvir + Asunaprevir si protraeva generalmente per 24 settimane. I soggetti con Genotipo 1, mai trattati precedentemente hanno ottenuto una SVR (Risposta Virologica Sostenuta) intorno al 90%, nei già trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina che non avevano ottenuto alcuna risposta precedentemente, le percentuali di successo erano circa 85%. Non molto differentemente si comportavano i pazienti con cirrosi compensata (Child A).Tali risposte virologiche sono state ottenute con la combinazione Daclatasvir ed Asunaprevir nei Genotipi 1b, mentre era minore nel Genotipi 1A (che sono assai più frequenti in alcune Nazioni (come gli USA).La triplice combinazione Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir ha ottenuto percentuali di eliminazione del Virus superiori al 90%, sempre nel genotipo 1 (anche 1a) sia nei non trattatii che nei già trattati non responsivi precedentemente. Ottimi risultati anche nel genotipo 3 e 4 (in cui l’SVR ha raggiunto il 100% dei risultai (119).

Non mi soffermo sui risultati, in quanto sia l’Asunaprevir che il Beclabuvir non sono ancora stati ancora approvati dalla FDA americana, né dall’EMA europea. Anzi alla fine del 2014 la Bristol-Meyer Squibb ha ritirato dalla FDA la domanda di approvazione e commercializzazione e finora non ci sono nuovi segnali, almeno per un prossimo futuro.

Solo in Giappone è stata approvato e utilizzato il Daclatasvir associato all’Asunaprevir.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

LEDIPASVIR+SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5a (Ledipasvir, della ditta Gilead, dosaggio 90 mg/die e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, della ditta Gilead, nome Commerciale Sovaldi, alla dose di 400 mg/die). I due farmaci sono commercializzati in una sola compressa col nome di HARVONI. Quest’ultimo è stato approvato dalla FDA nell’ottobre 2014 e dall’EMA nel novembre dello stesso anno. E’ a disposizione in Italia (approvato dall’AIFA) dal maggio 2015. Può essere aggiunta anche la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

I risultati sono sintetizzati nella figura 14.

Fig.14 SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Ledipasvir + Sofosbuvir con o

senza Ribavirina (120-131)

Somministrazione di Sofosbuvir e Ledipasvir con o senza Ribavirina per 12 o 24 settimane in soggetti mai trattati o già trattati senza successo precedentemente hanno evidenziato in ampie casistiche risultati molto favorevoli con SVR variabili da un minimo del 93% ad un massimo del 99%, senza differenze significative tra la presenza o meno della Ribavirina e tra differenti periodi di somministrazione dei farmaci. Ottimi risultati anche nel genotipo 1a (che presentava la maggioranza rispetto all’1b).

I pazienti con cirrosi compensate hanno ottenuto risultati simili ai non cirrotici. Nelle cirrosi più serie, Child B o C si sono osservate risposte migliori aggiungendo la Ribavirina; nel caso quest’ultimo farmaco non sia tollerato risultati sovrapponibili si ottengono senza Ribavirina ma prolungando il trattamento per 24 settimane. Comunque è lasciata la scelta allo specialista nei soggetti con cirrosi se trattare i pazienti con Ledipasvir e Sofosbuvir per 24 settimane oppure per 12 settimane associando la Ribavirina.

I più comuni effetti collaterali sono stati: stanchezza, nausea, cefalea, insonnia, anemia quando è stata associata la Ribavirina.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

PARITAPREVIR/Ritonavir + OMBITASVIR

(VIEKIRAX)+ DASABUVIR (EXVIERA) ± RIBAVIRINA

Trattasi dell’associazione di un Inibitore di una Proteasi (Paritaprevir) + Ritonavir che è in grado di rallentare l’eliminazione del Paritaprevir che quindi agisce più a lungo (e in quantità minore) + un Inibitore della Proteina NS5A (Ombitasvir) e un Inibitore Non Nucleotidico della Polimerasi (Dasabuvir). I primi 3 principi attivi sono stai confezionati in una sola compressa il cui nome è VIEKIRAX (somministrazione 2 compresse di seguito, 1 volta al giorno, dosaggio giornaliero rispettivamente Paritaprevir 150 mg, Ritonavir 100 mg, Ombitasvir 25 mg). Il Dasabuvir ha preso il nome commerciale di EXVIERA, da assumere 1 compressa al mattino e alla sera, dosaggio giornaliero totale 250 mg). Questi farmaci della ditta ABBVABVIE sono stati approvati e poi commercializzati dalla FDA il 19.12.2014 e dall’EMA Europea il 17.1.2015. E’ in commercio in Italia (approvato dall’AIFA) dal 25 maggio 2015).

Dalla fine di luglio 2016 l’FDA americana ha approvato e immediatamente commercializzato un nuovo tipo di confezione che racchiude tutti i prodotti sopra menzionati in una sola pastiglia che viene assunta 1 al giorno. Si tratta in effetti di una nuova formulazione, in quanto i farmaci hanno un rilascio prolungato. Il nuovo nome è VIEKIRA XR.

L’efficacia di queste associazioni utilizzanti spesso anche la Ribavirina sono riassunti nelle Fig.15.

Fig 15 SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Viekirax + Exvierar con o

senza Ribavirina (132-145)

Il trattamento con Viekirax ed Exviera con o senza Ribavirina è in grado di ottenere Risposte Virologiche sostenute assai elevate (variabili da un minimo del 94% al massimo del 100%). Tutto ciò nei pazienti mai trattati e in quelli già trattati e non responsivi (compresi i precedenti non risponder). L’aggiunta della Ribavirina tende ad aumentare lievemente le risposte (intorno al 3-4%).

Non sembra ci siano differenze significative tra genotipo 1a e 1b.

I soggetti con cirrosi compensata sono stati prevalentemente trattati con anche aggiunta di Ribavirina. Il risultato ha ottenuto una SVR del 94,5% sia con 12 che con 24 settimane di trattamento; invece nei già trattati 12 settimane hanno raggiunto un SVR del 90% e di circa il 97% con 24 settimane .

E’ bene aggiungere che è preferibile evitare di trattare pazienti con cirrosi epatica avanzata (Child B o C) in quanto sono stati documentati casi di improvviso scompenso epatico con elevati livelli di transaminasi, comparsa di ittero e peggioramento della funzione epatica, insorgenza di ascite, ecc. Chiaramente il trattamento va in questi casi immediatamente interrotto. Un follow-up attento è consigliabile sia eseguito anche nei soggetti con cirrosi compensata (Child A) in quanto, anche se assai raramente sono stati documentati casi di scompenso epatico.

Gli effetti collaterali durante la terapia con questi farmaci sono stati: la stanchezza in circa il 30% dei casi, la cefalea circa nel 25% ,la nausea nel 20%,in circa i15% il prurito, 10% la diarrea e 9% l’insonnia. La sospensione del farmaco è avvenuta nell’1% dei trattati. Nei pazienti trattati per 24 settimane le percentuali di effetti collaterali sono state più evidenti con sospensione del trattamento nel 2% dei trattati.

Terminiamo il Genotipo 1 presentando tre nuovissimi prodotti non ancora approvati in Italia. Lo saranno probabilmente i primi due all’inizio del nuovo anno e il terzo successivamente.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

GRAZOPREVIR + ELBASVIR ± RIBAVIRINA

Sono stati utilizzati un inibitore della Proteasi di III generazione (Grazoprevir, dosaggio 100 mg/die) e un Inibitore della Polimerasi non Nucleotidico (Elbasvir, dosaggio 50 mg/die). Sono entrambi della Ditta Merk; ed ufficialmente già approvati dal FDA Americana nel gennaio 2016 e dalla Commissione Europea (EMA) nel luglio di quest’anno. Si troveranno in tutti i paesi d’Europa alla fine del 2016 o all’inizio del 2017. I due prodotti sono forniti in una sola capsula, il cui nome Commerciale è ZEPATIER.

Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 16

Fig 16 SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier) con o senza Ribavirina (146-154)

La somministrazione di Grazoprevir ed Elbasvir per 12 settimane in soggetti mai precedentemente trattati o già trattati anche con cirrosi compensata hanno ottenuto ottimi risultati: SVR circa 92-94% nel genotipo 1a e 95-99% nel genotipo 1b. In questi casi l’aggiunta di Ribavirina non modifica le percentuali di risposte.

Circa il 12% dei genotipi 1a mostrano una mutazione (la cui eventuale presenza va ricercata prima di iniziare la terapia). I pazienti che si sono imbattuti in questi virus mutati trattati con Grazoprevir ed Elbasvir (indipendentemente da essere mai o già trattati con o senza cirrosi mostrano una minore risposta terapeutica (SVR 54-58%). In questi casi il trattamento deve essere protratto fino a 16 settimane e si deve aggiungere la Ribavirina.Gli effetti collaterali si sono mostrati modesti, consistenti in meno del 10% dei trattati in :stanchezza, cefalea e nausea.

Sono stati osservati in circa l’1% dei pazienti un aumento delle transaminasi fino a 5 volte i valori normali. E’ stato anche evidenziato un aumento della bilirubina, 2,5 volte sopra la normalità nel 6% dei trattati, con l’impiego della Ribavirina, solo nell’1% senza Ribavirina.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

SOFOSBUVIR + VELPATASVIR ± RIBAVIRINA

Con questa nuovissima associazione sono stati utilizzati il “classico” Sofosbuvir, inibitore nucleotidico della Polimerasi (nome commerciale Sovaldi, dosaggio 400 mg/die) e un inibitore della Proteina NS5a (nome Commerciale Velpatasvir, alla dose di 100 mg/die). I due prodotti della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in una sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA. Velpatasvir ed Epclusa sono stati approvati dalla FDA Americana il 28 giugno 2016 ed è stata raccomandata dalla Commissione Europea una prossima approvazione da parte dell’EMA.

Potremo averlo in Italia il prossimo anno.

Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 17.

Fig 17 SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir + Velpatasvir (Esclusa) con o senza Ribavirina (155-162)

La somministrazione di questi due farmaci per 12 settimane in soggetti mai precedentemente trattati o già trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina o con inibitori delle protasi hanno ottenuto un’elevata SVR senza differenze tra genotipo 1b (99%) e 1a (98%), pur in presenza di mutazioni del virus. Anche soggetti con cirrosi compensate hanno ottenuto SVR elevate. Nel caso di cirrosi avanzate (Child B) sia nei trattati che in non trattati le percentuali di successo hanno raggiunto l’89% senza differenze tra 12 e 24 settimane di terapia. L’aggiunta di Ribavirina non sembra abbia modificato significativamente le risposte terapeutiche.

Gli effetti collaterali sono stati: 10% dei casi cefalea o debolezza, 5% nausea, insonnia, 2% rash cutaneo. Segnalati circa l’1% di lievi incrementi di lipasi o amilasi.

Sospensione della terapia: 0,2% dei trattati.

GENOTIPO 2

Più il tempo trascorre sempre meno viene consigliato l’impiego dell’Interferone.

L’approccio terapeutico moderno maggiormente utilizzato nel Genotipo 2 è stato l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) associato a Ribavirina.

Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali si sono sperimentate anche altre associazioni.

Quelle più utili si sono mostrate:

Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)

Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die).

Questi due farmaci della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in una sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA . Quest’ultimo prodotto, approvato dalla FDA negli USA in data 28 giugno 2016 è in corso di approvazione dall’EMA (Agenzia Europea).

Le risposte ai trattamenti, compresa l’associazione Sofosbuvir e Ribavirina sono riassunte nella figura 18.

Fig 18 SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die+ Ribavirina (163-169,173); Sofosbuvir 400 mg/die+ Daclatasvir 60 mg/die (116, 170,171)e Sofosbuvir 400 mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA ) (155,158,159,161,172)

La omministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite Cronica C, genotipo 2 precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR assai elevata (circa 95%). I risultati sono stati superiori a quelli ottenuti con Interferone Peghilato e Ribavirina per 24 settimane. Nei già trattati la risposta è stata inferiore, soprattutto nei pazienti Non Responder; ma si è visto che prolungando la terapia a 16 settimane si arriva a un SVR superiore. La presenza di cirrosi ha evidenziato una differenza inferiore di circa 8-9%, soprattutto nei già trattati. Gli effetti collaterali corrispondono a quelli del Sofosbuvir e della Ribavirina.

La somministrazione di Sofosbuvir e Daclatasvir ha ottenuto assai buoni risultati in 12 settimane di terapia sia in soggetti mai che già trattati precedentemente, anche in presenza di cirrosi. La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra avere influito significativamente. Gli effetti collaterali riscontrati sono stati fondamentalmente stanchezza, cefalea e nausea. Nel caso di cirrosi l’associazione è stata provata per 16 ed anche 24 settimane, con risposte più che discrete.

Il confronto tra Sofosbuvir e Ribavirina con Sofosbuvir e Velpatasvir in soggetti mai e già trattati anche con cirrosi compensata, ha evidenziato una SVR rispettivamente del 94% e del 99%; anche con cirrosi compensata sono stati raggiunte SVR fino al 100% dei trattati.

Il trattamento di cirrosi avanzate (Child B) con una terapia di 24 settimane ha ottenuto SVR dell’86%..Gli effetti collaterali sono stati: cefalea, debolezza, nausea, insonnia.

GENOTIPO 3

Anche per il genotipo 3 come per il 2 l’approccio terapeutico maggiormente utilizzato in questo genotipo dalla scoperta dei nuovi antivirali, è stato l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) e Ribavirina per una durata di 24 settimane.

Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali e che le risposte terapeutiche sono state non del tutto soddisfacenti, in particolare nei casi di pazienti già trattati e con cirrosi, si sono sperimentate altre associazioni e si stanno incrementando gli studi per ottenere i migliori risultati possibili.

I dati più nuovi assai utili si sono mostrati:

-Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)

-Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die) .

L’efficacia dei Farmaci sono riportati nella figura 19.

Fig 19 SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die + Ribavirina 163,165-167,173); ;Sofosbuvir 400 mg/die + Daclatasvir, 60 mg/die (115,174-176)

e Sofosbuvir 400 mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) (155,156,

159-161, 172)

La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite Cronica C genotipo 3, precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR di poco inferiore a quella osservata nel gruppo controllo a cui era stato dato l’Interferone Peghilato e Ribavirina (circa 58,5% contro 63%). Nei già trattati l’SVR è risultata assai ridotta (30%). Aumentando la durata del trattamento a 16 settimane l’SVR ha raggiunto il 62%.

La durata, negli ultimi anni consigliabili, è stata di 24 settimane. In questo modo l’SVR nei soggetti senza cirrosi ha raggiunto il 92% nei mai trattati e l’ 87% nei già trattati. L’SVR è risultata significativamente inferiore nei soggetti cirrotici, in particolare nei già trattati, che ha raggiunto il 62% di risposte.

Gli effetti collaterali hanno riguardato soprattutto la Ribavirina, in particolare nelle cirrosi con anemia. Riguardo al Sofosbuvir si sono osservati, nel 15-20% dei trattati, stanchezza, prurito, cefalea, insonnia.

Sofosbuvir e Daclatasvir hanno ottenuto nel genotipo 3 buoni risultati in assenza di cirrosi. Se quest’ultima è presente è meglio prolungare la terapia almeno a 16 settimane.

Anche nel genotipo 3 l’associazione Sofosbuvir e Velpatasvir è riuscita a ottenere SVR dagli 88 al 100%. Gli effetti collaterali sono modesti: nausea, stanchezza, cefalea.

GENOTIPO 4

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SOFOSBUVIR + RIBAVIRINA (177-179)

Schema di trattamento: Sofosbuvir (400 mg/die+Riba per 12 o 24 settimane. Nei soggetti mai trattati la SVR è stata rispettivamente 81,5% e 96%. Nei soggetti già trattati rispettivamente del 65% e 89%. Circa il 30% dei pazienti avevano cirrosi compensata.

Gli studi concernenti il genotipo 4 sono stati inizialmente relativamente meno estesi rispetto a quelli condotti sugli altri genotipi (soprattutto i genotipi 1). E’ da sottolineare che nell’ultimo anno le ricerche hanno mostrato una svolta con risultati più che soddisfacenti.

Anche in questo genotipo sono stati valutati associazioni di vari antivirali cercando di escludere l’Interferone e, quando possibile, anche la Ribavirina.

Le ricerche hanno riguardato:

Sofosbuvir + Simeprevir

Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI)

Viekirax + Exviera

Grazoprevir + Elbasvir (ZEPATIER)

Sofosbuvir + Velpatasvir (EPCLUSA)

I risultati ottenuti finora con le Associazioni di antivirali sono riassunti nelle figure 20 e 21.

Fig 20 SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir, 400 mg/die+ Simeprevir, 150 mg(die) ± Ribavirina (180-184)Sofosbuvir, 400 mg/die + Daclatasvir, 60 mg/die ± ribavirina) (185,186); Sofosbuvir 400 mg/die + Ledipasvir 90 mg/die (HARVONI) ± Ribavirina (187-190)

L’associazione di Sofosbuvir e Simeprevir ha ottenuto risultati molto favorevoli sia in soggetti mai trattati che già trattati e non responsivi. Simili i risultati in presenza di fibrosi; più bassi quando era presente cirrosi. In questi casi si è mostrato consigliabile l’aggiunta di Ribavirina o il prolungamento della terapia a 24 settimane. Gli effetti collaterali sono consistiti nella comparsa di modesti rash cutanei, prurito, foto sensitività e , anche se raramente, iperbilirubinemia.

Buone risposte terapeutiche sono state ottenute con Sofosbuvir + Daclatasvir.

In pazienti con cirrosi avanzata (Child B e C) si ottiene una SVR assai elevata (anche se in casistiche assai modeste) in 12 settimane di terapia, utilizzando anche la Ribavirina. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, sono stati poco frequenti consistenti in tosse, episodi di diarrea, insonnia, naso faringite, infezioni delle vie aeree superiori.

Impiegando Sofosbuvir e Ledipasvir si sono ottenute SVR superiori al 90% in pazienti non trattati e già trattati. In presenza di cirrosi è stato necessario un trattamento più prolungato o l’aggiunta di Ribavirina. Gli effetti collaterali sono consistiti, quando presenti, in stanchezza, prurito, nausea, diarrea.

Fig 21 SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Paritoprevir 150 mg/die+ Ritonavir 100 mg/die + Ombitasvir 25 mg(die (VIEKIRAX) ± Ribavirina (191-194) Elbasvir 50 mg/die + Grazoprevir 100 mg/die (ZEPATIER), ± ribavirina) (195-200); Sofosbuvir 400 mg/die + Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) ± Ribavirina (155,158,159,160,162)

Pazienti mai precedentemente trattati, affetti da epatite cronica C senza cirrosi, la terapia con Paritopravir, Ritonavir e Ombitasvir (VIEKIRAX) per 12 settimane ha ottenuto una SVR di 92%. Aggiungendo, in un altro gruppo randomizzato, la Ribavirina l’SVR è risultata del 100%.

Soggetti precedentemente trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina non responsivi, la somministrazione degli stessi farmaci con Ribavirina per 12 settimane, l’SVR è risultata del 100%. Circa il 30% dei trattati hanno accusato cefalea.

In presenza di cirrosi compensate di pazienti mai e già trattati è stata sempre aggiunta la Ribavirina. La durata del trattamento variava da 12 a 16 ed anche a 24 settimane. La risposta virologica sostenuta è stata decisamente soddisfacente. Sembra che il ruolo della Ribavirina abbia, in questi casi, un ruolo importante.

I due nuovi farmaci (Elpasvir e Grazoprevir (venduti in una sola pastiglia, dal nome di ZAPATIER) saranno in Italia all’inizio del prossimo anno.

Le sperimentazioni eseguite hanno dimostrato che 12 settimane di terapia sono in grado si raggiungere una SVR del 97-100% in soggetti mai precedentemente trattati e senza cirrosi. Sembra che potrebbero essere sufficienti anche 8 settimane (ma si attendono conferme).

Per quanto riguarda i già trattati esistono delle differenze tra i Relapser, i Non Responder e la presenza o meno di cirrosi (compensata).

Bisogna agire sul periodo di trattamento (12,16 o 18 settimane) e sull’impiego della Ribavirina. In questo modo si raggiungono SVR del 100%. Gli effetti collaterali sono modesti (lieve nausea, cefalea, spossatezza). Raramente lieve aumento delle transaminasi e/o della bilirubina.

Pur se ha riguardato casistiche moderate l’associazione di Sofosbuvir e Velpatasvir, quasi sempre senza Ribavirina, ha ottenuto notevoli successi con SVR variabili da 94% a 100%.

Anche soggetti con cirrosi child B, prolungando la terapia oltre le 12 settimane o utilizzando la Ribavirina, l’SVR ha mostrato identici risultati Gli effetti collaterali sono stati modesti e sono consistiti in nausea, stanchezza, cefalea, naso faringite.

CONCLUSIONI

In conclusione, numerosi sono i vantaggi dei nuovi farmaci ed è facile elencarli:

  • Tutti i genotipi sono trattabili.
  • I nuovi prodotti sono nettamente più efficaci di quelli impiegati precedentemente.
  • Tutti presentano meno effetti collaterali.
  • Si assumono per bocca.
  • I periodi di trattamento sono più brevi.
  • Si ottengono ottime risposte senza l’uso dell’Interferone.
  • Rispondono bene anche le cirrosi epatiche compensate e persino (con attenzione) le scompensate.
  • Rispondono bene anche i pazienti precedentemente trattati e non responsivi.

.

Infine le nuove terapie si sono dimostrate attive anche in situazioni dove il precedente trattamento risultava meno efficace e soprattutto gravato da maggiori effetti collaterali e interferenze con farmaci che i pazienti spesso sono obbligati ad assumere. Faccio riferimento in particolare alle coinfezioni HCV/HIV ed ai trapiantandi e trapiantati di fegato.

Farò solo alcune considerazioni trattandosi di argomenti molto specialistici che richiedono scelte non semplici, molta esperienza e grande attenzione nel seguire il paziente.

Coinfezione HIV/HCV

La progressione della malattia epatica, nei pazienti con entrambe le infezioni (HIV/HCV), è più rapida rispetto a quanto osservato nei soggetti con la sola Epatite C.

Impiegando l’Interferone Peghilato e la Ribavirina l’efficacia terapeutica risultava inferiore rispetto ai pazienti senza la positività dell’HIV. Anche gli effetti collaterali erano più evidenti.

Con i nuovi farmaci l’efficacia nel bloccare o eliminare il virus dell’epatite C sono nettamente incrementate con risposta che frequentemente risulta simile ai soggetti monoinfettati.

Tuttavia il problema principale nel trattare questi pazienti riguarda le possibili interreazioni tra i farmaci contro l’HCV e l’HIV; è necessaria profonda attenzione per l’influenza che i nuovi antivirali per il Virus C possono esercitare sui farmaci antiretrovirali impiegati contro l’HIV, con conseguenze serie, in particolare con riduzione dell’attività terapeutica e aumento della tossicità.

E’ necessario che la terapia anti HCV/anti HIV sia diretta o coordinata dall’ Infettivologo esperto nel trattamento dei pazienti HIV positivi.

In questo modo si osserva che l’attività anti HCV non è molto dissimile da quella riscontrata nei monoinfettati (201-207).

Potremmo riassumere il tutto dicendo che i portatori di HCV e HIV dovrebbero essere trattati per eliminare l’HCV nello stesso modo, come coloro che sono HIV negativi, purché, come dicevo, sia fatta grande attenzione ai farmaci somministrati per l’HIV; in pratica devono essere scelti gli antiretrovirali per l’HIV che vengano poco influenzati dai prodotti per l’Epatite C e, ovviamente, che a loro volta non influenzino i farmaci per combattere il virus dell’epatite C.

TRAPIANTO di FEGATO

La ricomparsa del Virus dell’epatite C dopo il trapianto è universale. La ripresa dell’epatite cronica C in alcuni casi può avere un andamento assai aggressivo, riportando i pazienti a una cirrosi epatica nel giro di 2-4 anni. Il migliore approccio sarebbe ovviamente quello di negativizzare il virus prima del trapianto. Questo scopo era quasi impossibile da ottenere con l’Interferone Peghilato e Ribavirina ed anche con l’aggiunta di Telaprevir e Boceprevir a causa degli effetti collaterali, considerando le condizioni critiche dei trapiantandi.

Con i trattamenti privi di Interferone il quadro sta cambiando totalmente anche in questo campo.

Per quanto riguarda i già trapiantati bisogna considerare che i pazienti assumono costantemente farmaci antirigetto. L’approccio antivirale è variabile come per i non trapiantati in funzione del genotipo, dello stadio della malattia, del periodo trascorso dal trapianto, da eventuali pregressi precedenti tentativi terapeutici.

E’ necessario sottolineare che la terapia antivirale, sia prima che dopo il trapianto, debba essere lasciata ai Centri trapianti, in quanto i pazienti sono spesso delicati.

Attualmente possono essere trattati con il SSN nel nostro Paese pazienti affetti da Epatite cronica C, Genotipi 1, 2, 3 e 4 con le seguenti caratteristiche:

  • Epatite cronica con fibrosi METAVIR ≥3 (o corrispondente Ishak).

  • Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto.

  • Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d’organo, sindromi linfoproliferative a cellule B).

  • In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all’interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi.

  • Recidiva di epatite dopo trapianto di fegato con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishak) o fibrosante colestatica.

  • Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishak).

E’ chiaro che per l’Italia mi riferisco alla rimborsabilità, in altre parole alla possibilità della loro somministrazione con il Sistema Sanitario Nazionale.

La sottolineatura in rosso significa che i farmaci non sono ancora distribuiti in Italia.

Terapia del Genotipo 1

Mai trattati o già trattati precedentemente senza cirrosi

  • Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane

  • Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane

  • Viekirax+Exviera x 12 settimane (con Ribavirina nel genotipo 1a, se già trattati precedentemente).
  • Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane
  • Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (è discusso se aggiungere Ribavirina nei già trattati)

  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Mai trattati o già trattati precedentemente con cirrosi compensata

  • Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane (nei già trattati 12 settimane con Riba o 24 settimane senza Riba)

  • Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane (nei già trattati 12 settimane con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono anche 24 settimane con Riba, soprattutto nel genotipo 1a).

  • Viekirax+Exviera ± Ribavirina x 12/24 settimane (nel genotipo 1a con cirrosi, già trattati la terapia dovrebbe durare con Ribavirina per 24 settimane).

  • Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane ((12 settimane con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono anche 24 settimane con Riba, se già trattati).

  • Grazoprevir + Elbasvir ± Ribavirina x 12/16 settimane (con cirrosi genotipo 1a proseguire per 16 settimane).

  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Terapia del Genotipo 2

Mai e già trattati senza cirrosi

.

  • Sofosbuvir + Ribavirina x 12 settimane.
  • Daclatasvir + Sofosbuvir x 12 settimane.
  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Mai e già trattati con cirrosi

  • Sofosbuvir + Ribavirina x 12/16 settimane.

  • Daclatasvir +Sofosbuvir x 16/24 settimane.
  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Terapia del Genotipo 3

Mai e già trattati senza cirrosi

  • Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane.
  • Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane.
  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Mai e già trattati con cirrosi

  • Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane.
  • Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 24 settimane (conviene aggiungere la Ribavirina nei già trattati).
  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Terapia del Genotipo 4

Mai e già trattati senza cirrosi

  • Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane.
  • Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12 settimane.
  • Viekirax + Ribavirina x 12 settimane.
  • Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane.
  • Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se precedentemente hanno presentato non risposta).

  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Mai e già trattati con cirrosi

  • Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
  • Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
  • Viekirax + Ribavirina x 12/24 settimane.
  • Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
  • Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se precedentemente hanno presentato non risposta).
  • Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Ho l’impressione che questa tabella dovrà spesso essere modificata sia per i nuovi studi con allargamento delle casistiche, sia per l’aggiunta di farmaci ancora più efficaci, con minori effetti collaterali e che forse otterranno risposte definitive in tempi più brevi.

ULTIMA RIFLESSIONE

In questa rassegna sono stati riportati molti dati, tante percentuali con risultati estremamente favorevoli. Inoltre gli effetti collaterali dei nuovi farmaci sembrano facilmente sopportabili.

Da quando i giornali hanno iniziato a riportare, con sempre maggiore enfasi, queste novità che sembravano rincorrersi, nel giro di pochi mesi hanno tutti sottolineato con un’enfasi ancora maggiore i costi di questi trattamenti rivoluzionari. Persino nel nome del farmaco più rappresentativo (SOvaLDI) si può leggere la parola SOLDI!

Dal 2005 dirigo un Forum riguardante le malattie del Fegato sul Corriere della Sera “on line”, nella sezione Salute (http://forum.corriere.it/fegato) e da allora ho ricevuto quasi circa 7000 domande.

Da oltre un anno ho sempre più notato nei pazienti aumentare, accanto alla gioia per le nuove scoperte, anche la preoccupazione di non poter usufruire di questi farmaci: tutti giustamente si chiedono quando avremo a disposizione con il SSN tutte le nuove terapie e quali scelte saranno fatte. In altre parole cosa aspettiamo prossimamente in Italia?

Cerco di dare alcune risposte telegrafiche, premettendo che le date potrebbero essere (di poco) differenti.

Entro l’inizio del prossimo anno avremo a disposizione il Grazoprevir e l’Elbasvir (della ditta Merck) e poco più tardi il Velpatasvir (della ditta Gilead). Poi ne seguiranno altri, anche se forse più lentamente.

Il maggior numero di prodotti hanno fatto abbassare i prezzi (anche se sempre troppo alti; i prossimi avranno (si spera) un ulteriore calo.

Nella mia prima Brochure del 2014 riguardante le future nuove terapie, quando aspettavamo in Italia il Sofosbuvir appena commercializzato negli USA, sottolineavo l’urgenza per i pazienti con malattia avanzata e scrivevo: “Bisogna considerare che un paziente con scarsa attività infiammatoria e soprattutto scarsa presenza di fibrosi nel fegato può tranquillamente aspettare 2-3 anni senza alcun problema”.

In effetti nel 2015 le nuove terapie sono iniziate, anche se in alcune Regioni si sarebbe dovuto più velocizzare il trattamento di coloro che rientravano nei pazienti trattabili.

Intanto sono trascorsi quasi 3 anni. Mi aspetterei da “chi di dovere” una programmazione: ad esempio decidere che in Primavera del 2017 si tratteranno con il SSN coloro che hanno un Fibroscan superiore a 7,5-8 kPa (Metavir superiore a1l’ 1e1/2) e due anni più tardi i restanti pazienti.

Infine da qualche mese moltissimi pazienti affetti da un’epatite cronica con scarsa o media fibrosi (Metavir F1 o F2, Fibroscan inferiore a 10 kPa) sono alla ricerca di vari paesi dove si possono trovare facilmente prodotti generici al costo estremamente basso. Ricevo molte mail con queste domande.

Fino a poco tempo fa ero contrario perché si potrebbero trovare farmaci che non solo possono essere poco attivi, ma anche tossici; ora sto lentamente cambiando idea. E’ chiaro che bisognerebbe agire con prudenza, scegliendo quei Paesi che dispongonoo di capacità Mediche e Farmacologiche avanzate. Per coloro i quali vivono male i sintomi della malattia e che non riescono ad attendere (quanto tempo?) potrebbe anche essere presa in considerazione la possibilità di acquistare farmaci generici contenenti gli stessi principi attivi attraverso la presentazione di una semplice ricetta medica.Naturalmente solo presso quegli Stati che dispongono capacità di produrre tali farmaci con alti standar di qualità e che li distribuiscano già ai propri concittadini a costi notevolmente bassi.

Ritengo che in un futuro non troppo lontano l’epatite C in Italia potrà essere eradicata; a questo scopo è fondamentale che si scoprano i numerosi pazienti che ancora ignorano di essere portatori del virus, considerando che anche forme avanzate di malattie epatiche spesso non danno disturbi importanti.

Infine il passo successivo dovrà essere la messa a punto di un valido vaccino. In questo modo sarà vinta non solo l’epatite B con il vaccino che usiamo da decenni, ma anche l’epatite C. A quel punto gli Epatologi insieme a tanti altri specialisti (soprattutto Cardiologi, Diabetologi e Dietologi) si dovranno occupare di quella patologia che nel mondo Occidentale è chiamata l’epidemia del ventunesimo secolo: la Steatosi e la Steatoepatite (il cosiddetto fegato grasso) fa ormai parte della cosiddetta Sindrome Metabolica; fanno loro ottima compagnia l’obesità, le dislipidemie, l’Ipertensione arteriosa, patologie Cardiovascolari, ed altro.

I giovani Epatologi fortunatamente non si occuperanno quasi più di epatiti, ma avranno ancora da lavorare: consiglio loro di estendere le conoscenze alle suddette malattie del metabolismo.

BIBLIOGRAFIA

  1. Choo QL et al Science, 244, 359-362, 1989.

  2. Marcellin P, J Hepatol, 31, suppl. 1, 9-16, 1999.

  3. Seef LB et al., Clin.Liver Dis. 7, 261-287,2003.

  4. Working Group , J Clin Pharmacol, 44,22-29, 2004.

  5. Lavanchy, D. Liver Int. 29: 74–81, 2009.

  6. Shepard, CW et al., Lancet Infect Dis. 5: 558–567,2005.

  7. Stroffolini T et al., Ital J Gastroenterol, 27, 235-238, 1995.

  8. Bellentani et al. Hepatology, 20, 1442-1449, 1994.

  9. Mazzeo C. et al., Gut, 52, 1030-4, 2003.

  10. Osella AR et al., J.Hepatol. , 27, 30-35, 1997.

  11. Raffaele A et al Eur. J.Epidemiol. 17, 41-46, 2001.

  12. Guadagnino V et al., Hepatology, 26, 1006-1011, 1997.

  13. Kondili LA et al., Gut, 50, 693-696, 2002.

  14. Maio G et al., J.Hepatol., 33, 116-120, 2000.

  15. Di Stefano R et al., J.Med. Virol., 67, 339-344, 2002.

  16. Pendino GM et al., Hepatology, 41, 1151-1159, 2005.

  17. Raykim W. Microb.Infect, 4, 1219-1225, 2002.

  18. Poynard T. et al., Viral hepatitis C, Lancet , 362, 2095-2100, 2003.

  19. Moradpour D et al., Nat Rev Microbiol, 5, 453-463,2007

  20. Okamoto K et al., J. Virol 78, 6370-6380, 2004.

  21. Piazza M in “Epatite virale acuta e cronica”, Ghedini ed., VII Edizione, pag. 29, 2000.

  22. Fried MW et al., N Engl J Med, 347, 975-982, 2002.

  23. Ghani MG et al Hepatology,54, 1433-1444, 2011.

  24. Zeuzem S et al., J Hepatol, 40, 993-999, 2003.

  25. Kamal SM et al., Gut, 54, 858-66, 2005.

  26. Ishak KG Mod Pathol, 7, 690-713, 1994.

  27. Bedossa P et al., Hepatology, 24, 289-293, 1996.

  28. Sanada M et al., Ultrasound Med Biol, 26, 1455-1460, 2000.

  29. Yeh WC et al., Ultrasound Med Biol, 28, 467-474, 2002.

  30. Sandrin L et al., Ultrasound Med Biol, 29, 1705-1713, 2003.

  31. Ziol M et al., J Hepatol, 40, suppl 1, 136, 2004.

  32. Chantelop E et al., Hepatology, 40, suppl 1, 515A, 2004.

  33. Kazemi F et al., Hepatology, 40, suppl 1, 185A, 2004.

  34. Imbert-Bismuth F et al., Lancet, 357, 1069-1075, 2001.

  35. Myers RP et al., Dig Dis Sci, 146-153, 2003.

  36. Child CG, Turcotte JG, in Major Probl Clin Surg, vol 1, 1-85, 1964.

  37. Pugh RN et al., Brit J. Surg, 60, 646-649, 1973.

  38. Di Bisceglie AM et al., Hepatology, 36, S121-S127, 2002.

  39. Kjaergard L et al., BMJ. 323, 1151-1155, 2001.

  40. Mchutchison JG et al., Sem Liver Dis, 19, 57-65,1999.

  41. Manns MP et al., Lancet, 358, 958-965, 2001.

  42. Shiffman RN et al., Ann. Int Med.139, 493-498, 2003.

  43. Hadziyannis SJ et al., Ann Intern Med, 140, 5, 346-355, 2004.

  44. Simmonds P et al., Hepatology 42, 962-973, 2005.

  45. Chou R et al., “Drug class Review: Peghilated interferons for

Chronic hepatitis infection. Final Report 8Internet).Portland (OR):

Oregon Healt & Science university: 2007 May.

  1. Cornberg M et al., in Hepatology: a clinical textbook. Mauss, Berg,Rockstroh,

Sarazin, Vedemeyer Editors, pag.171-195, 2010.

  1. Practice guidelines for the treatment of hepatitis C, from an AISF/SIMIT SIMAST,Expert opinion Meeting, Dig. Liver Di, 42, 81-91 2010.

  2. Ghany MG Hepatology 54,1433-44,2011.

  3. EASL Clinical practice guideline. J Hepatol 55,245-264,2011.

  4. Rosina E et al., J Hepatol, 56, suppl 2 S457, 2012.

  5. Lee SS et al., J.Hepatol., 37, 500-506, 2002.

  6. Berg T et al., Hepatology, 37, 600-609, 2003.

  7. Ferenci P Semin Liver Dis., 24 suppl 2, 25-31, 2004.

  8. Antunez I et al., Pr Health Sci J, 23, suppl 2, 57-80, 2004.

  9. Xie I et al., Hepatology Pancreat Dis Int., 4, 213-214, 2005.

  10. Akuta N et al., J.Med. Virol., 78, 83-90, 2006.

  11. Mimh U et al., Aliment Pharmacol Ther. 28, 1043-1054, 2006.

  12. Foster GR et al., Scand. J. Gastroenterol., 42, 247-255,2007.

  13. Nachnani JS et alIndian J Gastroent ,26,279-82, 2007.

  14. Shirakawa H et al., Hepatology, 48, 1753-1760, 2008.

  15. Reddy KR et al., J.Viral Hepatol, 16, 724-731, 2009.

  16. Kurosaki M. et al., J. Gastroenterol, 46, 401-409, 2011.

  17. Mauss S et al., J. Viral Hepat. 18,81-90, 2011.

  18. Shin SR et al., J.Gastroenterol.Hepatol, 2 , 957-963, 2010.

  19. Moraes Coelho HS, Ann.Hepatol. 9, suppl., 54-60, 2010

  20. Muir AJ et al., N.Engl.J.Med., 350 , 2265-2271, 2004.

  21. Muir AJ et al., J.Viral Hepatol., 18, e134-143, 2011.

  22. Suppiah V et al., Nat Genet, 41, 1100-1104, 2009.

  23. Tanaka Y et al., C. Nat Genet 41, 1105-1109, 2009.

  24. Ge D et al Nature 461, 399-401, 2009.

  25. Sharma S. D. Indian J Med Res, 131, 17, 2010.

  26. Tovey MG, Lallemand C Pharmaceutical (Basel), 3,1162-186,2010

  27. Hong Z, Cameron CE Progr Drug Res 59, 41, 2002.

  28. Crotty S et al., Nat med 6, 1375, 2000.

  29. Martell M et al., J Virol 66, 3225-3229, 1992. 75

  30. Bukh J et al., Semin Liver Dis, 15, 41-63, 1995.76

  31. Liang TJ et al., Ann Intern Med 132, 296-305, 2000.77

  32. Zeisel MB et al., J Hepatol,54, 566,576, 2011.78

  33. Krekulova L et al., Folia Microbiol 51, 665-680, 2006;

  34. Penin F et al., Hepatology, 39,5-19,2004.80

  35. Kriegs M J Biol Chem 284,28343-28351, 2009.81

  36. Gale M Jr, Foy EM, 2005 Aug 18;436, 939-945, 2005.82

  37. Sung VM et al., J Virol.,77, 2134-2146, 2003.83

  38. Pachiadakis I et al., Lancet Infect Dis. 5, 296-304, 2005.84

  39. Mc Govern B et al., Hepatology, 48, 1700-1712, 2008.85

  40. Mc Hutchison JG et al., N Engl J Med 360, 1827-1838, 2009.

  41. Jacobson M et al., N. Engl. J. Med., 364, 2405-2416, 2011.

  42. Buti M et al., Gastroenterology, 146, 744-753, 2014.

  43. Colombo M et al., J Hepatol, 61, 976-983, 2014.

  44. Zeuzem S et al., N,Engl.J.Med., 364, 2417-2428, 2011.

  45. Hezode C et al., Gastroenterology, 147, 132-142, 2014.

  46. Kwo PY et al., Lancet, 376, 705-716, 2010.

  47. Poordad F et al, N.Engl.J.Med,364, 2405-2416,2011.

  48. Bacon BR et al., N Engl J Med, 364, 1207-1217,2011.

  49. Flamm SL et al., Clin Gastroenter Hepatol 11, 81-87, 2013.
  50. Vierling Jm et al., J. Hepatol ,60,748-756, 2014.
  51. Di Bisceglie AM et al., Hepatology,58, suppl 1. S227A, 2013.

  52. Hezode C et al., J Hepatol, 59, 434-441, 2013.

  53. Chen EY et al., Hepatology, 56, suppl1, S259, 2012.

  54. Gordon SC et al., J Hepatol sept. 10; doi:10.1016/J.Jhep. 2014

  55. Lin MD, Chung R Clinical liver dis, 3,65-72,2014.

  56. Lawitz E et al., J. Hepatol., 60, suppl.1, S524, 2014. 136
  57. Sulkowski M et al., J.Hepatol., 60 suppl.1, S4, 2014.
  58. Lawitz E Lancet, 384, 1756-65, 2014.
  59. Walker DR et al. Cliniceon Outcomes Res, 7,637-42, 2015.
  60. Pearlman BL et al.,Gastroenterology 148, 762-770, 2015.
  61. Shiffman ML et al.,Amer J Gastroenter, 110,1179-85,2015.
  62. Saxena V. et al., Hepatology 62, 715-725, 2015.
  63. Childs-Kean LM, Hand EO et al., Clin Ther, 37, 243-67, 2015.
  64. Lawitz E.et al., Hepatolology, 64, 360-9, 2016
  65. Sulkowsky MS al.Gastroenterology, 150, 419-429, 2016.
  66. Modi AA et al., Liver Transpl, 22,281-6, 2016.
  67. Kwo P et al., Hepatology. 64, 370-80, 2016.
  68. Lawitz E et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 717 A, 2015. 148
  69. Sulkowski MS et al N Engl. J. Med, 370, 211-221, 2014.
  70. Baggish P et al Hepatology 62, 738A, 2015.
  71. Pol S, J Hepatol 62, Suppl. 2, abstract L03, 2015.
  72. Pol S Hepat Med. 8, 21–26, 2016.
  73. Bunchomtavakul C, Reddy KR, Aliment pharmacol Ther, 42,258-72,2015.
  74. Afdhal N et al., New Engl.J.Med., 370, 1889,1898, 2014.
  75. Kowdley KV et al., New Engl.J.Med., 370, 1879-1888, 2014.
  76. Afdhal N. et al., New Engl.J.Med:, 370, 1483-1493, 2014.
  77. Bourliere M, Hepatology 60, suppl 1, LB-6., 2014.
  78. Charlton M et al, Gastroenterology, 149, 649-659, 2015.
  79. Manns M et al., Lancet Infec dis, 16, 685-697, 2016.
  80. Bourliere M et al Lancet infect dis 15,397-404,
  81. ReddY KR et al. Hepatology, 62,79-86, 2015.
  82. Saab S et al, Hepatology, 63, 1112-9, 2016.
  83. Chuang WL et al., J Gastroenter Hepato, 31,1323-9, 2016.
  84. Mizokami M. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 753 A ,
  85. Lai J.B. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 725 A, 2015.
  86. Ferenci P et al, New Engl J Med,370, 1983-1992, 2014.
  87. Feld JJ et al., New Engl. J.Med, 370, 1594-1603, 2014.
  88. Zeuzem S et al., New Engl J Med., 370, 1604-1614, 2014.
  89. Poordad F et al., New Engl J Med,370, 1973-1982,2014.
  90. Andreone P et al Gastroenterology 147, 359-365,2014.
  91. Kowdley KV et al, N Engl J Med 370, 222-232,2014.
  92. Lalezari J et al J Hepatol., 63,364-9, 2015.
  93. Poordad F. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 724 A, 2015.
  94. Zeuzem S, et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 743 A , 2015
  95. Dore GJ et al J Hepatol.,64,19-28,2016.
  96. Feld JJ et al J Hepatol., 64,301-07, 2016.
  97. Chamorro-de-Vega E et al., Ann Pharmacother. 2016 Jul 14. pii:1060028016659306.
  98. Joannu GN et al., Gastroenterology, 151(3):457-471 2016.
  99. Shiffman ML et al. Am J Gastroenterol, 111, 845-51, 2016.
  100. Lawitz E et al., Lancet 385, 1075-1086, 2015.
  101. Zeuzem S et al, Ann Inter Med 163,1-13, 2015.
  102. Kwo P et al J Hepatol 62, suppl 2 S 674-75, 2015
  103. Jacobson IM et al., Hepatology, 62,Suppl 1,229 A. 2015.
  104. Thompson A et al., Hepatology 62, Suppl 1, 556 A, 2015.
  105. Forns X et al., J Hepatol 63, 564-572, 2015.
  106. Roth D Lancet, 386, 1537-45, 2015.
  107. Sulkowski M Lancet 385,1087-97, 2015.
  108. Dore GJ et al. Ann Intern Med doi: 10.7326/M16-0816. 2016.
  109. Tran TT et al., Hepatology, 60, suppl 1,237A, 2014.
  110. Pianko S et al Hepatology 60, suppl 1, 297A, 2014.
  111. Younossi ZM et al., J Hepatol, 65, 33-9, 2016.
  112. Feld JJ et al., N Engl J Med , 373, 2599-607, 2015.
  113. Curry MP et al. N Engl J Med, 373, 2618-28, 2015.
  114. Pianko S et al., Ann Intern Med, 163, 809-17 2015.
  115. Everson GT et al., Ann intern med, 163, 818-26, 2015.
  116. Bonaventura A., Montecucco F, Wordl J Hepatol, 8, 785-9, 2016

  117. Foster GR et al Gastroenterology 149,1462-1470, 2015.
  118. Backus LI et al Aliment Pharmacol Ther. 42:559-73, 2015.
  119. Jacobson IM et al N. Engl j Med 368, 1867-77, 2013.
  120. WelzelT.M. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 727 A, 2015.
  121. Zeuzem S et al., New Engl J Med 370, 1993-2001, 2014.
  122. Omata M.et al., J Viral Hepatitis, 21,762-8,2014.
  123. Sulcowski M. S. et alt,Hepatology, 62, suppl. 1, 313 A 2015.
  124. Wang C et al. Antimicrob Agents Chemother 58, 5155-5163, 2014. g
  125. Mangia A et al Liver Int 36, 971-6, 2016.
  126. Foster GR et al., N Engl J med, 373,2608-17, 2015

  127. Lawitz E et al., N Engl J med, 368, 1878-1887, 2013.
  128. Hezode C et al. Hepatology, 62, suppl 1, 314 A,2014.
  129. Nelson DR et al., Hepatology, 61, 1127-35, 2015.
  130. Leroy V et al., Hepatology, 62, supp 1 Abstract LB-3,2015.
  131. Ruane PJ et al, J Hepatol. , 62, 1040-6, 2015.
  132. Esmat GE et al., Hepatology, 60, suppl 1 662A, 2014.
  133. Doss W.H. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 737 A , 2015..
  134. Willemse SB et al J Viral hepat Jul 13. doi:10.1111/jvh. 12567, 2016.
  135. El-Khayat HR et al., GUT, Aug 10. pii: gutjnl-2016-312012. doi: 10.1136/gutjnl-312012. 2016.
  136. Nguyen-Kcac E. et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 735 a , 2015.
  137. El Ratzikj M.et al., Hepatology, 62, Suppl 1, 784 A , 2015.
  138. ANRS/AFEF Hepather CO22 study group,Hepatology, 62, Suppl 1,736 A ,2015.
  139. Swallow E et al.,Clin. Ther, 38, 404-12, 2016.
  140. Poordad F et al  63,1493-505, 2016.
  141. Albergel A et al.,Hepatology Jun 28. doi: 10.1002/hep.28706, 2016.
  142.  Kohli A, ei al., Lancet infect Dis.15, 1049-54,2015.
  143. Manns M, et al, Lancet Infect Dis. 16, 685-97.2016.
  144. Asselah T, Bourlièr M Gastroenterol clin North Am, 44, 859-70, 2015.
  145. Hezode C et al Lancet. , 385(9986):2502-9. 2015.
  146. Esmat G et al Hepatology AASLD abstract 708, 2015.
  147. Asselah T et al, J Hepatol 52, S861, 2015.
  148. Keating GM Drugs, 76, 1203-11 2016.
  149. Zeuzem S et al., Ann Intern Med, 163, 1-13, 2015.
  150. Jacobson Ira M. et al., Hepatology, 62,Suppl 1,229 A 2015.
  151. Asselah T. et al., Hepatology, 62 suppl. 1, 340 A , 2015.
  152. Sperl J et al, J Hepatol, Aug 16.pii: S0168-8278(16)30429-9 doi:10.1016/j.jhep 2016.07.050. 2016.
  153. Alric L, Bonnet D Expert Opin Pharmacother, 17:735-42, 2016.

  154. Keating GM, Drugs  76, 617-24, 2016.
  155. Sulkowski MS et al., JAMA, 312, 353-361, 2014.
  156. Dieterich D et al Clin Infect Dis, 59, 1579-87, 2014.
  157. Sulkowski MS et al., JAMA, 313, 1223-31, 2015.
  158. Rodriguez-Torres J et al., Acquir immune Defic Syndr, 68, 543-9, 2015.
  159. Osinusi A et al., JAMA, 313, 1232-9, 2015.
  160. Naggie S et al., N Engl J Med 373, 705-13, 2015.
  161. Wiles DL et al N Engl J Med 373, 714-25, 2015.

Abbreviazioni e Glossario

Acido nucleico= catena di nucleotidi contenente l’informazione genetica; si distingue in acido deossiribonucleico (DNA) e ribonucleico (RNA).

AE=Adverse Event=eventi avversi.

AIFA=Agenzia Italiana del Farmaco. E’ deputata alla valutazione e approvazione dei farmaci.

Alleli= componente di una coppia di geni (omologhi) responsabili di forme alternative di una stessa caratteristica. Due alleli possono essere uguali (l’organismo è omozigote per quel carattere) oppure diversi (eterozigote).

ALT (GPT)= alanine aminotranferase=alanina amino transferasi (transaminasi glutamico piruvica).

Aminoacido= molecola organica essenziale alla vita. Esistono 20 diversi aminoacidi che unendosi costituiscono le proteine.

Analoghi Nucleos(t)idici= è il termine con cui si indicano gli antivirali per uso orale, quali Lamivdina, Entecavir, Telbivudina, Adefovir, Tenofovir

Anticorpi= sono proteine prodotte dai linfociti B in risposta a sostanze estranee entrate nell’organismo (Antigeni) che si legano a queste sostanze per proteggere l’organismo stesso. Fondamentali per la difesa dalle infezioni.

Anti HBc= anticorpo diretto conro il core del ‘HBV

Anti HBe=anticorpo diretto contro l’antigene e del Virus dell’HBV

Antigene= ogni sostanza estranea all’organismo che provochi la produzione di un anticorpo specifico (es. virus, batteri).

AST(AST)= aspartate aminotransferase= aspartato amino transferasi (transaminasi glutamico ossalacetica).

Base azotata=fondamentale componente dei nucleotidi. Nel DNA ne esistono 4 (adenina, citosina, guanina, timina). L’RNA al posto della timina è presente l’uracile. Vedi nucleotide.

BMI=Body MASS Index= indice di massa corporea.

BOC= Boceprevir.

Cellule=Le cellule sono i mattoni fondamentali di tutti gli esseri viventi. Essi forniscono la struttura per l’organismo, prendono nutrienti dal cibo, convertono tali nutrienti in energia e svolgono funzioni specializzate. Le cellule contengono anche materiale ereditario dell’organismo e possono fare copie di se stesse.

Citoplasma=all’interno delle cellule il citoplasma è costituito da un fluido gelatinoso (chiamato citosol) limitato da una membrana esterna. Vi si trova in esso il reticolo endoplasmico dove avviene la sintesi proteica.

Codice genetico= successione delle basi azotate lungo la catena di DNA. Codificano gli aminoacidi attraverso triplette di basi (presenti nei nucleotidi). Ciascuna tripletta produce un aminoacido specifico inserendolo in una catena proteica.

Codificare= produrre; utilizzando i codoni la tripletta di basi azotate è in grado di assemblare gli aminoacidi con conseguente formazione di una proteina.

Codone= tripletta.

CPGs=Clinical Practice Guidelines= Pratiche linee guida cliniche.

CYP3A4 =Cytochrome p4503A4= Citocromo p4503A4.

DAA=Direct-Acting Agente= Agente Antivirale Diretto.

DNA=acido deossiribonucleico: contiene le informazioni genetiche necessarie alla sintesi delle proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto funzionamento della maggior parte degli esseri viventi. Il DNA è costituito da un insieme di Nucleotidi (vedi).

DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica. consiste nel calo (di oltre 100 volte) dell’HCVRNA 12 settimane dopo l’inizio della terapia e successiva negativizzazione dell’ HCVRNA dopo altre 12 settimane.

EMA= European Medicine Association= Associazione Medica Europea, deputata alla valutazione e approvazione dei farmaci nell’Unione Europea.

Enzimi=sono proteine che svolgono, accelerandole, quasi tutte le reazioni chimiche e biochimiche dell’organismo.

Epidemiologia=studia la frequenza con cui si manifestano le malattie e le condizioni che favoriscono od ostacolano il loro sviluppo

Epo=erythropoietin=Eritropoietina. Aumenta la produzione dei globuli rossi.

eRVR=estended Rapid Virological Response= estesa rapida risposta virologica (consiste nella negativizzazione dell’HCVRNA 4 settimane dopo l’inizio della terapia e la conferma di negatività 12 settimane dopo l’inizio della terapia o altro periodo).

EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce. Consiste nel riscontro di HCVRNA negativo 12 settimane dopo l’inizio della terapia.

FDA=Food and Drug Administration =Agenzia per i prodotti alimentari e i farmaci; è deputata negli USA all’approvazione e commercializzazione dei farmaci.

GCSF=Granulocyte colony-stimulating factor= fattore stimolante i granulociti.

Genoma= Insieme di geni presenti nelle cellule di un essere vivente o di un virus.

HAART=Higly Active Antiretroviral Therapy= terapia altamente attiva contro i retrovirus (Virus HIV).

HBVDNA=Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo calo valuta la risposta alla terapia

HBeAg (Hepatitis B e Antigen=Antigene e dell’epatite B). La sua presenza indica attiva replicazione virale

HBsAb (o anti HBs) (=Hepatitis B surface ANTIBODY= ANTICORPI CONTRO L’Antigene di superfice dell’HBV). La sua presenza nel sangue indica l’immunizzazione contro l’HBV (ottenuta dopo guarigione di un’epatite B o dopo vaccinazione)

HBsAg (=Hepatitis B surface Antige= Antigene di superficie dell’epatite B)=la sua presenza nel sangue indica l’infezione da HBV

HBV=Hepatitis B Virus= Virus dell’Epatite B.

HBVDNA= Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo calo valuta la risposta alla terapia

HCC=Hepatocellular carcinoma= Carcinoma epatocellulare.

HCV=Hepatitis C Virus=Virus dell’Epatite C.

HCVRNA=RNA del virus dell’Epatite C.

HIV=Immunodeficiency Virus= Virus dell’Immunodeficienza.

IDU=Intravenous injecting Drug Use=uso di droghe iniettate per via venosa.

IFN= Interferone.

Ittero= colorazione gialla delle sclere dell’occhio e della cute, dipendenti da elevati livelli di bilirubina nel sangue

IU=International Unit= Unità Internazionali.

LSM=Liver Siffness Measurement= misura della durezza del fegato (in genere si riferisce al Fibroscan).

LT=Liver Transplantation=trapianto di fegato.

Necrosi=morte cellulare o di un tessuto conseguente a varie cause

NR= Non Responder (vedi).

Non Responder= Paziente con nessuna risposta = con risposta virologica nulla = Paziente che ha un calo dell’HCVRNA inferiore a 2 logaritmi (100 volte) 12 settimane dopo l’inizio della terapia.

Non Risposta= Paziente non Responder (vedi Non Responder).

NUC=Nucleos(t)ides analoghes=Analoghi Nucleos(t)idici, .

Nucleo=Il nucleo funge da centro di comando della cellula, inviando indicazioni alla cellula a crescere, maturare, dividersi o morire. Ospita anche il DNA, il materiale ereditario della cellula.

Nucleotidi= Sono i “mattoncini che, messi insieme, costituiscono il DNA, localizzato nel nucleo delle cellule di tutti gli esseri viventi. I componenti di ogni nucleotide sono: l’acido fosforico (uguale in tutti i nucleotidi), uno zucchero, deossiribosio (uguale in tutti i nucleotidi) e infine una base azotata (Adenina o Citosina o Guanina o Timina). I nucleotidi costituiscono anche l’RNA, che si differenziano dai nucleotidi del DNA in quanto lo zucchero è il Ribosio e non il deossiribosio e la base azotata Timina è sostituita dall’Uracile.

Null response= Non Risposta =Nessuna Risposta (vedi Non Responder).

P/R= Interferone Peghilato e Ribavirina.

Partial responder=Pazienti con Partial response (vedi).

Partial Response = Risposta parziale = Risposta virologica parziale = pazient4e che ha un calo dell’HCVRNA quantitativo superiore a 2 logaritmi (100 volte) 12 settimane dopo l’inizio della terapia, ma non negativizza mai il virus.

Parziale risposta= Partial Response(vedi)= paziente con risposta parziale.

Paziente relapser o con relapse= relapse (vedi).

PegIFN/RBV o Riba=Peghilated Interferon-alpha and Ribavirin=Interferone peghilato alfa e ribavirina.

PI=protease inhibitor=inibitore della proteasi.

Portatore Inattivo= Soggetto HBsAg positivo, HBeAg negativo che mostra sempre transaminasi normali e HBVDNA non determinabile o comunque al di sotto di 2000 UI/ml.

PR= P/R.

Proteina=Le proteine ​​sono grandi molecole complesse che svolgono molti ruoli critici nell’organismo. Costituiscono la maggior parte del lavoro delle cellule e sono necessarie per la struttura, la funzione e la regolazione dei tessuti del corpo e degli organi. Le proteine ​​sono costituite da centinaia o migliaia di unità più piccole chiamate aminoacidi. Ci sono 20 diversi tipi di aminoacidi che possono essere combinati variamente per produrre le diverse proteine.

Real-life studies= studi (o ricerche) nella vita reale.

Relapse= Ricaduta= Paziente che presenta HCVRNA non determinabile alla fine del trattamento, ma l’HCVRNA ritorna determinabile successivamente, non ottenendosi l’SVR,

Relapser= Paziente che presenta Relapse (vedi Relapse).

Replicazione virale= riproduzione.

Reticolo endoplasmico= si trova all’interno del citoplasma ed è fondamentale per la sintessi lipidica e proteica; si distingue in liscio e in rugoso. In quest’ultimo sono adesi i Ribosomi (da cui il nome rugoso) indispensabili per la sintesi delle proteine

Ribosomi=piccoli organelli presenti all’interno del citoplasma cellulare, costituti da RNA e proteine; fondamentali per la sintesi delle proteine.

RGT= Response-Guided Therapy =terapia guidata dalla risposta.

Riba=Ribavirina.

RNA= (vedi Nucleotidi per la composizione). Generalmente aiuta il DNA per trasmettere nella cellula le informazioni dal nucleo al citoplasma dove vengono sintetizzate le proteine. Alcuni virus (come l’HIV, l’HCV, quello dell’influenza, del raffreddore, ecc.) sono costituiti da RNA e non da DNA.

RVR= Rapid Virological Response= rapida risposta virologica. Consiste nel riscontro di HCVRNA negativo 4 settimane dopo l’inizio della terapia.

SOC= Standard of care= Cura Standard.

Stopping Rule=regole che inducono lo stop del trattamento (vedi RGT).

SVR=Sustained Virological Response= Risposta Virologica Sostenuta. Un paziente la ottiene se presenta HCVRNA negativo 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. Con i nuovi farmaci sono sufficienti 12 settimane dopo la fine della terapia. L’SVR significa che in futuro ci sono circa 99% di probabilità che il virus non ricompaia.

TE= Transient Elastography= Fibroscan.

Transaminasi (AST o GOT, ALT o GPT) sono enzimi (in grado di accelerare le reazioni chimiche) localizzate nel fegato (in particolare la GPT) che si incrementano nel sangue quando avviene una sofferenza o una distruzione delle cellule epatiche.

TSH=Thyroid stimulating hormone=ormone stimolante la tiroide.

TVR=Telaprevir.

Virione= è un singolo esemplare completo di virus. Spesso è sinonimo di virus.

Virological null response=risposta virologica nulla=Non Responder (vedi).

Virological partial response= risposta virologica parziale= Partial Response (vedi).

Virological relapse= relapse (vedi).

CURRICULUM VITAE PROF. GAETANO IDEO

Laureato a Milano con il massimo dei voti e la lode. Specialista in Malattie dell’Apparato digerente, Metabolismo e Ricambio. Libero Docente in Patologia Speciale Medica e Metodologia Clinica dell’Università di Milano. Fino al 1981, dopo 4 anni come Assistente Universitario a Cagliari, è stato Assistente e poi Aiuto Universitario della Clinica Medica dell’Università di Milano.Nel 1982, idoneo a Professore Associato Universitario, ha lasciato l’Università per diventare Primario Medico all’Ospedale S.Anna di Como, dove ha organizzato il Reparto con criteri moderni, privilegiando l’attività specialistica ambulatoriale e il Day Hospital.

Dal 1988, per oltre 10 anni, è stato a Milano all’Ospedale Niguarda Cà Granda come Primario della Divisione di Medicina Crespi e del Servizio di Epatologia, occupandosi soprattutto di terapia delle epatiti croniche virali, degli epatocarcinomi e dei trapianti di fegato. Successivamente si è trasferito, con buona parte della sua Equipe e con Radiologi di fiducia, all’Ospedale San Giuseppe di Milano in qualità di Direttore del Dipartimento di Scienze Mediche e di Epatologia prima e Consulente Epatologo poi, fino alla fine del 2007.

Vincitore del Premio Marzotto e del Premio Butturini, ha trascorso oltre un anno presso la Liver Unit del King’s College Hospital di Londra diretta dal Prof. Roger Williams. Ha al suo attivo oltre 400 pubblicazioni. E’ stato inoltre Relatore a numerosi Congressi ed Organizzatore di Convegni riguardanti soprattutto la terapia delle malattie di fegato. Da segnalare considerando l’avanguardia della ricerche lo studio della gamma-glutamiltransferasi (1970-1974), l’impiego del Nadololo nelle prevenzione delle rottura delle varici esofagee (1982-1985), il trattamento con l’Interferone dell’epatite cronica NonA-Non B (1987-1989, la sperimentazione della Ribavirina associata all’Interferone nell’epatite Cronica C (1995-1998), il continuo utilizzo del Fibroscan dal marzo 2004.

E’ Presidente del Comitato Scientifico della Fondazione Amici dell’Epatologia (FADE. Nel 2006 ha pubblicato un Compendio di Epatologia, ora in fase di aggiornamento, inviato a 25.000 Medici di Famiglia. Fino al 2007 ha tenuto un Sito personale riguardante le principali malattie di fegato con aggiornamenti mensili riguardanti le novità pubblicate nelle migliori riviste del mondo. Ha dovuto interrompere questo servizio in quanto dal 2005 conduce un Forum Epatologico nella Sezione Salute del Corriere della Sera on-line (http://forum.corriere.it/fegato/). Ha risposto finora a oltre 7000 domande sulle Malattie Epatiche.

Oggi è un Libero professionista continuando ad occuparsi di malattie di fegato, in particolare delle epatiti virali, della steatosi e steatoepatite, di tumori epatici, ecc. Molti si rivolgono per avere una seconda opinione dopo che è stata posta una diagnosi e/o suggerita una terapia.

E’ Consulente per lo Sviluppo Scientifico di Synlab Italia, e Consulente Clinico ed Epatologico presso il centro Synlab di Como.Viene tuttora invitato come Relatore e Docente a numerosi Meeting e Corsi di Aggionamento riguardanti le Malattie Epatiche e Metaboliche.

Riguardo agli interessi personali è sempre stato appassionato di arte e musica, pur non disdegnando di assistere assiduamente ad avvenimenti sportivi. Ha praticato tennis, calcio, sci soprattutto alpinismo (ha scalato oltre 40 vette delle Alpi di altezza superiore a 4000 metri). Anche ora continua con lo sci e l’alpinismo (ma cerca di non superare di molto i 3000 metri!).

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